虽然说二甲双胍被作为治疗2型糖尿病的常规一线药物，但是越来越多的证据表明其对与年龄相关的疾病具有潜在的保护作用，甚至有学者提出二甲双胍可能促进健康老龄化。近期的一些研究数据也表明，在不同的患者群体中，二甲双胍的使用与较低的死亡风险相关。

此外，一项小型随机对照试验（MILES，n=14）也提供了初步证据，研究结果表明二甲双胍可导致影响衰老的通路的转录组变化；另一项规模更大的探索二甲双胍靶向衰老（TAME，n=3000）的临床试验目前仍处于准备阶段，其目的是探索二甲双胍在长寿中的作用。

2023 年 7 月，The Lancet Healthy Longevity 杂志发表了题为“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank”的文章，为了探索二甲双胍是否可以用于促进健康老龄化，同时克服传统方法的局限性，研究人员使用了药物靶点孟德尔随机化研究，通过破译二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性效应作为一种基因验证的形式。

同时，为了进一步证实研究结果，他们还使用多基因孟德尔随机化研究探索了糖化血红蛋白（HbA1c）对结果的影响，并使用英国生物银行的横断面观察结果评估二甲双胍的使用与这些结果的相关性。

总的来说，这项研究提供了基因层面的证据，表明二甲双胍可能通过GPD1和 AMPKγ2（PRKAG2）靶点促进健康衰老，其效应可能部分依赖其血糖控制的特性。同时，该研究也为未来对二甲双胍与寿命之间关系的进一步探讨奠定了基础。

图片来源：The Lancet Healthy Longevity

本研究共纳入了321412名参与者，平均年龄56.9岁，其中男性149028名（46.4%），女性172384名（53.6%）。总的来说，女性的健康状况比男性更好，她们的临床表型更年轻，白细胞端粒长度更长。表型年龄随实际年龄的增加而增加，而白细胞端粒长度则随实际年龄的增加而减少。

图片来源：The Lancet Healthy Longevity

本研究考虑了来自二甲双胍四个假定靶点的10个蛋白质编码基因，其中7个基因（ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2 和 PRKAG3）与HbA1c的组织特异性顺式eQTL相关。GPD1、AMPKα1（PRKAA1）和 AMPKγ2（PRKAG2）的65个靶基因中有9个存在近似共定域的关联证据。

进一步的分析发现，来自GPD1的rs12581493和来自AMPKγ2（PRKAG2）的rs3793342，可以通过降低糖化血红蛋白来模拟二甲双胍的靶向特异性效应。GPD1诱导的HbA1c 降低与较年轻的表型和较长的白细胞端粒长度有关；此外，AMPKγ2（PRKAG2）诱导的HbA1c降低也与年轻表型有关，但与白细胞端粒长度无显著相关性。因此，这些变异主要通过二甲双胍靶向降低 HbA1c来影响衰老的生物标志物。

图片来源：The Lancet Healthy Longevity

利用反向方差加权，遗传预测的HbA1c降低也与年轻表型相关，但与白细胞端粒长度无关。使用依赖于不同假设的方法进行的敏感性分析也得出了相似的结果，同时他们还发现这些变异主要通过HbA1c影响衰老的生物标志物。此外，在横断面分析中，HbA1c也与年轻表型相关，但与白细胞端粒长度无关。

在21056名2型糖尿病患者中，3075名为二甲双胍使用者，17981名被划分为其他降糖药使用者。最近邻倾向得分1：1匹配得到3054对参与者，在倾向评分匹配分析中，二甲双胍的使用同样与更年轻的表型相关，但与白细胞端粒长度无显著相关。

图片来源：The Lancet Healthy Longevity

据悉，这是全球范围内“首个”全面探索二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性效应的孟德尔随机化研究之一。该研究的结果表明，二甲双胍靶点GPD1和 AMPKγ2（PRKAG2）与较年轻的表型相关，这可能与HbA1c降低有关，由此反映了二甲双胍的降糖作用。与此同时，使用倾向评分匹配分析来，他们还探索了二甲双胍使用与衰老生物标记物的关系，结果发现二甲双胍使用者比其他抗糖尿病药物使用者具有更年轻的表型。

此前的动物研究表明，二甲双胍可以改善其他物种的健康和寿命，如秀丽隐杆线虫和小鼠。这项研究的结果也与前期的观察性研究一致，即在不同的2型糖尿病患者群体中，二甲双胍的使用与降低全因死亡风险相关。更重要的是，鉴于英国生物样本库是一项基于人群的队列研究，因此本研究的得出的结果也可扩展到二甲双胍的老年保护作用可能适用于普通人群。

总之，本研究证明二甲双胍可能具有靶向衰老生物学的潜力，并可能预示着正在筹备中的 TAME 临床试验的结果。二甲双胍对衰老的有益作用可能包括通过 GPD1 和AMPKγ2（PRKAG2）靶点降低HbA1c，表明二甲双胍的血糖特性可能是其机制之一。未来对特定下游靶点和特征（如蛋白质组学和脂质组学）的研究将加深对二甲双胍影响寿命的潜在机制的理解。

参考资料

[1] Shan Luo, Ian Chi Kei Wong, et al. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longev 2023;4: e337–44

[2] Schmidt AF, Finan C, Gordillo-Marañón M, et al. Genetic drug target validation using mendelian randomisation. Nat Commun 2020; 11: 3255.

[3] Rutledge J, Oh H, Wyss-Coray T. Measuring biological age using omics data. Nat Rev Genet 2022; 23: 715–27

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