澄源正本，直击病因——论司美格鲁肽改善胰岛β细胞功能的重要作用|二甲双胍|司美格鲁肽|胰岛β细胞|胰岛素|蛋白

*仅供医学专业人士阅读参考

编者按：

胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）最基本的病理生理学特征，胰岛β细胞功能进行性下降是T2DM患者血糖管理的最大挑战。既往研究发现，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以通过解除糖脂毒性、促进胰岛β细胞新生，抑制β细胞凋亡等作用，发挥改善T2DM患者胰岛素分泌、血糖控制的临床疗效，达到“标本兼治”的终极目标。司美格鲁肽，GLP-1RA领域的“明星”分子，它对胰岛β细胞功能的作用如何？让我们从分子机制到临床试验来一探究竟。本刊特别邀请南京市第一医院马建华教授对此进行详细解读。

UKPDS研究表明，胰岛β细胞功能在诊断为T2DM时仅剩50%[1]，且随着T2DM自然病程进展，胰岛β细胞功能和质量不断下降[2-4]。胰岛β细胞功能越差，T2DM患者血糖控制越差[5]，糖尿病视网膜病变发生率和尿白蛋白排泄率越高[6]，大血管病变的发生风险越高[7]。因此，保护T2DM患者的胰岛β细胞功能至关重要。

GLP-1RA改善胰岛β细胞功能的机制探讨

GLP‐1RA是一种活性肽，可以激活胰岛GLP‐1受体以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，发挥降糖作用[8]。除胰腺外，GLP-1受体也广泛分布于全身多个器官或组织，包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等[9]，因此，GLP‐1RA具有多重生物学效应，可以缓解糖脂毒性、减少血糖波动、控制慢性低度炎症、抗氧化应激、内质网应激，通过改善胰岛β细胞的生存环境有效保护胰岛β细胞功能[10-11]。

除上述作用外，GLP‑1RA还可以通过不同通路增加胰岛β细胞数量：

促进β细胞新生，抑制β细胞凋亡

一是经G蛋白α亚基（Gαs） /环磷酸腺苷（cAMP） /蛋白激酶A （PKA）途径，通过胰岛素受体底物2 （IRS2）基因表达，促进胰岛β细胞新生及抵抗β细胞凋亡。二是经原癌基因酪氨酸蛋白激酶（C-SRC）反式激活表皮生长因子受体（EGFR），通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K） /蛋白激酶B （AKT/PKB）途径发挥促进胰岛β细胞再生及抗凋亡作用[12] （图1）。

图1 GLP-1受体在β细胞中的激活概览

注：AC：腺苷酸环化酶；AMPK：单磷酸腺苷活化蛋白激酶；AKT/PKB：蛋白激酶B；β-arrestin1/2：β-抑制蛋白1/2；cAMP：环磷酸腺苷；C-SRC：原癌基因酪氨酸蛋白激酶；CREB：cAMP应答元件结合蛋白；EGFR：表皮生长因子受体；EPAC2：cAMP2/cAMP鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）激活的交换蛋白II；ERK½：细胞外信号调节激酶；Gαs：G蛋白α亚基；Gαq：Gq蛋白的α功能亚单位；IRS2：胰岛素受体底物2；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PKA：蛋白激酶A；PKC：蛋白激酶C；SUR1：磺脲类药物受体；TORC2：人CREB调节转录辅激活因子2。

促进α细胞向β细胞转分化

受损的β细胞产生基质细胞衍生因子-1 （SDF-1），作用于相邻的α细胞，刺激其去分化成为前体α细胞。前体α细胞产生的GLP-1和受损的β细胞产生的SDF-1信号，能够促进前体α细胞转分化为β细胞[13] （图2）。

图2 胰岛α细胞向β细胞转分化模型

注：Akt：蛋白激酶B；GLP-1：胰高糖素样肽-1；PC1/3：前蛋白转化酶；SDF-1：基质细胞衍生因子-1；STZ：链脲佐菌素。

司美格鲁肽改善胰岛β细胞功能的新发现

重塑胰岛结构及其内分泌功能

高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，胰岛肥大并伴有α和β细胞错乱和凋亡。司美格鲁肽可以促进胰岛细胞的增殖并恢复胰岛大小和α、β细胞质量（图3），同时恢复葡萄糖、脂联素、瘦素、胰岛素、胰高糖素水平，减少白介素1β、白介素6、肿瘤坏死因子等促炎标志物水平[14]。

图3 不同干预下，胰岛细胞的凋亡和增殖情况

注：C：对照饮食；S：司美格鲁肽；HF：高脂饮食；PF：配对喂养。第一行显示α和β细胞双重标记及其分布的胰岛，对照组（C、CS、CPF）胰岛大小无差异，但高脂饮食组（HF、HFS、HFPF）胰岛肥大，司美格鲁肽干预（CS、HFS）可减小胰岛大小；第二行显示凋亡标记的胰岛，在HF和HFPF组中更为明显。第三行显示细胞增殖标记的胰岛，在司美格鲁肽干预（CS和HFS）组更为明显。

改善胰岛β细胞外基质

细胞外基质（ECM）是由胶原蛋白、纤维连接蛋白、肌动蛋白等多种分子构成的三维网络结构，存在于细胞外，对于细胞的形态和功能有重要的调节作用，这些作用包括细胞凋亡、增殖、分化和表型的稳定[15]。胰岛ECM是维持正常生理功能和胰岛结构的基础[16]。动物研究显示，司美格鲁肽干预可降低高脂饮食喂养小鼠胰岛ECM中增多的硫酸肝素蛋白聚糖、透明质酸、硫酸盐蛋白聚糖以及胶原蛋白水平，同时减少细胞损伤淀粉样蛋白沉积的形成（图4），进而有助于恢复一个健康的胰岛功能环境[17]。

图4 不同干预下，小鼠胰岛内蛋白聚糖的免疫组化情况

注：C：正常饮食；HF：高脂饮食；S：司美格鲁肽治疗。IAPP：胰淀素，Chondroitin：硫酸软骨素；Heparanase：肝素酶；Perlecan：基底膜蛋白多糖。

司美格鲁肽保护胰岛β细胞功能的临床证据

胰岛β细胞功能检测方法多样，葡萄糖钳夹试验、静脉葡萄糖耐量试验、口服葡萄糖耐量试验、稳态模型评估（HOMA）等等，不同的方法各有优势和局限性。其中，葡萄糖钳夹试验是胰岛β细胞功能评估的金标准，但由于操作复杂耗时，且需要专业的技术人员，往往流行病学研究及大样本临床研究常用HOMA‑β评估方法[18]。

钳夹试验

（1）一项2022年发表在Lancet Diabetes Endocrinol杂志上的多中心、随机、双盲、平行对照的1期临床研究，纳入病程大于6个月的T2DM患者，通过钳夹试验发现，在生活方式干预±二甲双胍治疗基础上，司美格鲁肽1mg治疗组患者的葡萄糖处置指数、第一时相和总胰岛素分泌率较干预前的增幅显著优于安慰剂组（表1），提示司美格鲁肽可显著改善T2DM患者的β细胞胰岛素分泌功能[19]。

表1 两组T2DM患者胰岛功能比较

注：数据为最小二乘平均值（标准误）或ETD（95%CI）；ETD：估计治疗差异；CI：置信区间；ISR：胰岛素分泌率。

（2）一项最近发表在J Clin Endocrinol Metab杂志上的研究，纳入BMI＞28kg/m2的T2DM患者，通过两步法高葡萄糖钳夹技术（第一阶段和第二阶段分别保持受试者血糖浓度为20mmol/L和30mmol/L）检测有氧运动±司美格鲁肽治疗前后胰岛素分泌曲线。结果如表2所示，司美格鲁肽联合有氧运动可显著改善T2DM患者的胰岛β细胞功能，提示司美格鲁肽可作为糖尿病患者生活方式干预基础上的药物治疗[20]。

表2 两步法高葡萄糖钳夹实验胰岛素分泌曲线数值

注：数据以几何平均值（95%CI）或ETD（95%CI）表示；iAUC：胰岛素曲线下增量面积；CI：置信区间；ETD：估计治疗差异；试验过程为：司美格鲁肽+有氧运动治疗组的患者在有氧运动开始前已接受司美格鲁肽治疗20周，后在司美格鲁肽+有氧运动前和干预12周后分别进行钳夹试验；单独有氧运动治疗组的患者在运动前和运动12周后分别进行钳夹试验。

大样本临床研究

（1）司美格鲁肽周制剂

SUSTAIN系列研究是司美格鲁肽周制剂的系列3期临床试验，在不同病程、不同背景治疗的T2DM患者中对比司美格鲁肽与安慰剂/活性对照药物的疗效及安全性。在SUSTAIN 1评估司美格鲁肽1.0mg单药治疗30周的疗效与安全性研究中发现，司美格鲁肽治疗显著增加T2DM患者空腹C肽水平（从基线3.20ng/ml增加至3.36ng/ml，P=0.0272）及HOMA-β值（从基线40.75%增长至68.46%，P＜0.0001），显著优于安慰剂[21] （图5）。SUSTAIN CHINA研究是在二甲双胍单药治疗基础上，评估联合每周一次司美格鲁肽或每日一次西格列汀治疗T2DM患者30周的疗效和安全性。结果显示，相较于西格列汀，联合司美格鲁肽1.0mg显著增加中国T2DM患者空腹C肽水平及HOMA-β值[22] （图5）。

图5 SUSTAIN研究中胰岛β细胞功能评估指标变化情况

注：*P<0.05 vs. 对照组；ETR：估计治疗比；FCP：空腹血清C肽；HOMA-β：稳态模型评估β细胞功能指数；Pbo：安慰剂；PI：胰岛素原；PI/FIN：胰岛素原/胰岛素比值；Sema：司美格鲁肽；Sita：西格列汀；T2DM：2型糖尿病。

SUSTAIN系列研究不仅证实了司美格鲁肽周制剂可以显著降低血糖，改善血压、血脂、体重、炎症等多重心血管危险因素，还可以显著改善胰岛素原、胰岛素原/胰岛素比值、空腹血清C肽及HOMA-β等胰岛β细胞功能评估指标，提示司美格鲁肽可以显著改善T2DM患者的β细胞功能。

（2）首个口服GLP-1RA——司美格鲁肽片

司美格鲁肽片是全球首个、也是目前唯一在国际上获批上市的GLP-1RA口服制剂。吸收促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠] （SNAC）的加入，减少了胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，帮助司美格鲁肽实现胃内跨细胞转运吸收，使口服司美格鲁肽成为可能[23]。

PIONEER系列研究是司美格鲁肽片的系列3期临床试验。PIONEER 1研究，纳入经生活方式干预血糖控制不佳的成人新诊断T2DM患者，随机分配接受司美格鲁肽片（3mg、7mg或14mg每日一次）或安慰剂治疗。结果显示，3mg、7mg、14mg司美格鲁肽片单药治疗分别可使新诊断T2DM患者HOMA-β值较基线增加33%、56%、63%，显著优于安慰剂[24] （图6）。PIONEER 2是一项为期52周、活性药物对照的3期临床研究，纳入二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者，1:1随机分配接受司美格鲁肽片（14mg，每日一次）或恩格列净（25mg，每日一次）治疗，结果显示，司美格鲁肽片14mg组HOMA-β值较基线增幅显著优于恩格列净组[25] （图6）。

图6 PIONEER研究中HOMA-β值的变化情况

注：PIONEER 1为司美格鲁肽片 vs. 安慰剂；PIONEER 2为司美格鲁肽片 vs. 恩格列净；a，26周结果；b，52周结果；ETR：估计治疗比；CI：置信区间。

PIONEER系列研究证实，司美格鲁肽片除了降糖和多重代谢获益外，还可显著改善T2DM患者的胰岛β细胞功能。尤其对于目前仅靠生活方式或二甲双胍单药治疗的T2DM早期患者，司美格鲁肽片口服给药，更易于早期使用保护胰岛β细胞功能。

标本兼治，防治结合

胰岛β细胞功能缺陷是T2DM最基本的病理生理学特征之一。司美格鲁肽可以通过解除糖脂毒性、减少细胞凋亡、重塑细胞外基质、提高细胞应答等途径改善胰岛β细胞功能和数量。钳夹试验和大型临床研究亦提供了司美格鲁肽改善T2DM患者胰岛β细胞功能的证据支持。司美格鲁肽片作为首个口服GLP-1RA，使用更方便，可以使更多T2DM患者在疾病早期起始治疗，从而保护β细胞功能、延缓T2DM及相关并发症的发生发展。

专家简介

马建华博士