导语
在有机分子结构中引入三氟甲基（CF3）可以显著改变其物理、化学及生物性质，因此含CF3的化合物在药物和农药研发领域发挥着重要作用。同时鉴于季碳结构在新药研发中的重要价值，含CF3的季碳中心在药物发现中起着尤为特殊的作用。目前，尽管合成含CF3化合物的方法取得了诸多进展，但构建含CF3季碳中心，特别是非环状结构仍然是一个较大的挑战。南京工业大学冯超教授课题组长期致力于研究含氟不饱和体系（偕二氟烯烃/联烯/环丙烷、三氟甲基烯烃）在合成中的应用，在此前工作的基础上，他们近日发展了一种基于廉价易得的α-三氟甲基苯乙烯类化合物的镍催化1,2-双苄基化方法，用于构建含CF3季碳中心结构，相关研究成果在线发表于Organic letters（DOI:10.1021/acs.orglett.3c02102）。
前沿科研成果
含CF3全碳季碳中心的构建一直是合成中的难题，主要原因在于碳碳键的形成面临较大的立体位阻以及可能出现的氟消除副反应，现有方法包括：1）叔烷基C−H键的直接三氟甲基化（图1A-a）；2）CF3取代的叔碳亲核/亲电试剂的迈克尔加成、烯丙基烷基化和傅克反应等（图1A-b）；3）CF3取代烯烃的亲核加成（图1A-c）。以上方法多依赖于具有强拉电子基团的底物，以稳定相应的亲核性中间体，因此限制了这些方法的广泛应用。值得注意的是，冯超教授课题组此前通过利用F-对偕二氟烯烃的亲核加成原位生成α-CF3碳负离子并进行钯催化的烯丙基化（J. Am. Chem. Soc.,2016, 138, 15869）成功构建了含CF3季碳中心，其后他们又发展了通过单电子氧化、F-加成及自由基烯丙基化历程合成类似结构（Angew. Chem. Int. Ed.,2019, 58, 3918）。此外，Krische小组发展的铱催化CF3取代联烯的氢-羟甲基化方法也一种构建含CF3季碳中心的重要方法。
鉴于现有合成方法多受到底物范围的限制，发展新的基于廉价易得底物的合成方法仍有着较为迫切的需求。从该角度而言，简单的三氟甲基烯烃类化合物是一种较为理想的选择（图1A-d）。但由于强烈的亲电性及加成之后氟消除倾向，此类化合物目前多用于偕二氟烯烃的合成。近期，最新的研究成果表明避免氟消除的三氟甲基烯烃官能化方法也能够实现，例如铜、钴、可见光、路易斯酸及碱催化/介导的氢官能化方法。除此之外，镍催化剂也被证明可用于此类转化，如冯超教授课题组报道的氢烷基化反应（图1B-a）、张新刚教授课题组发展的烷基芳基化反应（图1B-b）。尽管近期三氟甲基烯烃的保留氟官能化研究取得了明显的突破，但现有方法尚未能用于含CF3季碳中心的构建。在本文中，作者利用镍催化还原偶联策略成功实现了三氟甲基烯烃的1,2-双苄基化反应，避免了常见的氟消除以及苄基自偶联过程，为含CF3季碳中心结构的合成提供了新的方法。
图1. 三氟甲基苯乙烯与溴苄的反应（来源：Organic letters）
作者以4-氰基三氟甲基苯乙烯1a和溴苄2a为模板底物进行了反应条件的筛选，最终发现：在氮气氛围下，以NiBr2∙DME为催化剂，6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶为配体，锰粉为还原剂，在0℃ 反应18 h，该反应可以以84%的分离收率拿到3a，将反应放大到1 mmol规模，也能以64%的分离收率得到3a。
aReactions were performed with1a(0.2 mmol),2a(0.6 mmol), Ni salt (0.02 mmol), ligand (0.024 mmol) and Mn (0.4 mmol) in solvent (1.0 mL) for 18 h. b2a(0.8 mmol) was used. cIsolated yield was indicated in the parentheses. d2a(0.4 mmol) was used. e2a(1.0 mmol) was used.
图2. 反应条件的优化（来源：Organic letters）
该反应显示出良好的底物兼容性，α-CF3苯乙烯的苯环上的具有常见的吸电子及供电子取代基时均能很好地进行双苄基化（图3）。此外，芳杂基取代底物也能较好地应用于该反应。值得注意是，该反应体系还可应用于含生物活性分子及药物分子片段的底物，如丙磺舒（3v）、睾酮（3w）、香叶醇（3x）、吲哚美辛（3y）和葡萄糖（3z），并良好的产率得到相应的产物。类似地，多种溴苄衍生物包括溴甲基杂芳烃同样能够很好地参与该反应（图4）。
图3. 三氟甲基苯乙烯的底物范围（来源：Organic letters）
图4. 溴苄的底物范围（来源：Organic letters）
最后，作者进行了一系列对照实验，包括：1）加入TEMPO后反应被完全抑制，表明可能有自由基中间体参与反应（图5a）；2）加H2O后以84%收率得到双苄基化产物以及8%的氢烷基化成物，排除了SN2型苄基化途径（图5a）；3）加入烯丙基砜后以30%的产率得到苄基烯丙基化产物5，并以HRMS检测到1a的苄基烯丙基化产物6，进一步证明了自由基中间体的存在（图5b）；4）等摩尔量的两种苄基溴化物投入反应后得到40%源自缺电子溴苄2h的双苄基化产物3ah以及10%交叉双苄基化产物3aw，只有缺电子的苄基被引入CF3取代季碳中心表明该苄基化可能受益于更容易的氧化加成，烯烃末端的苄基化更倾向于p-CO2Me取代溴苄与取代基对苄基稳定性的影响一致（图5c）；5）采用2当量Ni(COD)2的反应可以在没有锰粉的条件下以64%的产率得到3a，排除了有机锰物种参与反应的可能（图5d）；5）将CF3替换为CF2H、C2F3或CH3时，双苄基化反应无法进行，表明了CF3在该反应中的关键作用。
图5. 机理验证实验（来源：Organic letters）
基于以上数据和文献报道，作者提出了一种可能的反应机理（图6）。反应由二价镍催化剂被Mn还原为零价开始，溴苄氧化加成到Ni0（A）产生Bn-NiII络合物B。随后，B被Mn还原生成一价镍络合物C，并通过C与第二分子苄基溴的作用，产生苄基自由基D。此时，高度活化的α-CF3苯乙烯1迅速截获苄基自由基D，得到更加稳定的α-CF3叔苄基自由基E，该自由基中间体进而与Bn-NiII（B）反应，得到双苄基化产物3并产生一价镍物种F。最后F被Mn还原生成Ni0（A）完成催化循环。
图6. 可能的反应机理（来源：Organic letters）
总结
冯超教授课题组开发了一种α-CF3苯乙烯类化合物的镍催化双苄基化方法，避免了常见的氟消除过程，成功构建了CF3取代的全碳季碳中心。该反应在0℃下即可进行，反应条件温和，底物适用范围广，为含CF3化合物的合成提供了新的思路。
该研究成果发表于国际化学领域知名期刊《有机化学快报》（Organic Letters）。论文第一作者为南京工业大学氟化学应用技术研究所博士研究生陈凯，通讯作者为朱川副教授和冯超教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会和江苏省科学技术厅的资助。
课题组简介
冯超教授课题组自2016年成立以来致力于有机氟化学、可见光氧化还原催化、自由基化学的研究，发展了基于亲核性氟源的不饱和体系氟官能化反应体系、三氟甲基烯烃选择性碳氟键官能化反应体系及芳基环丙烷单电子氧化开环1,3-官能化反应体系等，已在Chem、Journal of American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition、Nature Communications、Cell Reports Physical Science Chemical Science、ACS Catalysis、Chemical Science等国际权威期刊发表论文50篇。
教授简介
冯超，南京工业大学化学与分子工程学院教授，博士生导师，先进化学制造研究院院长，氟化学应用技术研究所所长。2005年本科毕业于南京理工大学；2007年硕士毕业于南京理工大学，师从吕春绪教授；2012年博士毕业于南洋理工大学，师从罗德平教授；曾获国家高层次人才引进计划青年项目、江苏省特聘教授、江苏省杰出青年基金、Reaxys PhD Prize Finalist、Thieme Chemistry Journal Award。
邀稿
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