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Osemitamab（TST001）或为晚期胃癌患者增添新希望。
胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，根据2020年最新数据，我国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三位[1]。由于早期胃癌无明显症状，临床发现的胃癌约90%属于进展期，严重降低了5年生存率[2]。随着靶向治疗和基因分型的深入研究，靶向治疗为胃癌的治疗提供了新的方向。
在结束的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，晚期胃癌的学术研究进展精彩纷呈，其中靶向研究仍重点聚焦“明星”靶点HER2和Claudin18.2（CLDN18.2），其中靶点CLDN18.2的靶向治疗进展尤为备受关注。借此契机，“医学界”特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授及中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授围绕“ASCO中胃癌领域相关靶点应用及CLDN18.2靶点最新治疗进展”进行独到的剖析与分享，为读者带来一场精彩的学术盛宴。
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胃癌领域免疫新进展与精准靶向治疗，发掘治疗可及性
曲秀娟教授： 在2023 ASCO年会上，胃癌领域的主要研究集中在两个方面，一方面是免疫治疗，另一方面是对新靶点治疗的一些探索。在晚期胃癌一线治疗中，免疫联合化疗已经达成共识，而此次ASCO年会公布的ATTRACTION-5是一项评估免疫检查点抑制剂联合辅助化疗治疗病理分期（pStage）Ⅲ期的胃/胃食管交界（G/GEJ）癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究[3]。
研究报告了纳武利尤单抗+化疗（N+C）作为术后辅助治疗的研究结果，虽然中心评估的无复发生存率（RFS）的主要疗效终点未达到（HR，0.90；95.72%CI，0.69-1.18；P=0.4363），但根据这个研究可以进一步剖析该研究入组人群构成，筛选真正能够从免疫联合化疗治疗中获益的人群。
刘天舒教授：HER2是胃癌的重要靶点之一，在胃癌中过表达或基因扩增的比例约为12%-20%[4]，随着靶向治疗研究的不断开展与靶向药物的不断研发，胃癌抗HER2治疗的药物也有了突飞猛进的发展。曲妥珠单抗联合治疗奠定了HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位，KEYNOTE-811研究[5]也进一步证实了胃癌抗HER2治疗的重要性。
近些年来，随着医疗技术的不断进步，一些新型抗体偶联药物（ADC）及双特异性抗体的出现为HER2阳性晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。目前，胃癌领域以HER2为靶点的ADC主要包括T-DXd（DS-8201）、RC48等，而双特异性抗体则有ZW25、KN026等。
晚期胃癌的靶点探索从未停止，继HER2之后，CLDN18.2掀开了胃癌治疗领域的又一探索热潮。CLDN18.2在正常组织中几乎不表达，在多种原发性恶性肿瘤中广泛表达。同时研究显示，CLDN18.2在胃癌患者中的表达率为40%-87%[6]，因此成为胃癌治疗的“明星”靶点。
刘天舒教授：除了HER2与CLDN18.2靶点，目前在胃癌领域已在探索的靶点包括MET、FGFR等。抗血管生成药物在胃癌的后线治疗占有一席之地，其中阿帕替尼已获批用于胃癌三线治疗。晚期胃癌领域精准靶向治疗将为更多具有精准靶点的胃癌患者带来新的希望。
随着新药研发的蓬勃发展，针对CLDN18.2的药物如Zolbetuximab、TST001在胃癌领域的探索已经进入了临床试验阶段，有望为胃癌患者提供一种新的治疗选择。
曲秀娟教授：关于胃癌抗CLDN18.2治疗的研究，今年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（GI）上公布了Zolbetuximab的SPOTLIGHT研究[7]结果，而今年ASCO年会上公布了Zolbetuximab的GLOW研究[8]数据。这两项研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）的共同特点是针对CLDN18.2阳性高表达的胃癌患者，通过靶向联合化疗治疗的方式可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），能够为CLDN18.2阳性高表达的患者带来生存获益。
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“胃”来，TST001为CLDN18.2表达患者带来新选择
邱红教授：TST001也在此次ASCO上公布了关于胃癌抗CLDN18.2治疗Ⅰ/Ⅱa期研究[9]结果，该研究旨在探索TST001联合CAPOX在CLDN18.2不同表达水平胃癌中的疗效与安全性，并取得了非常令人鼓舞的结果。
TST001是一款高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体，采用先进生物工艺技术降低了Fc端的岩藻糖含量，进一步增强了药物与NK细胞上Fc受体的结合能力，从而使TST001与NK细胞的结合以及抗体依赖细胞毒作用（ADCC）活性进一步增强，与CLDN18.2靶点亲和力更强。
TranStar102/TST001-1002研究是一项在中国开展的多中心、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱa期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性和疗效。其C队列评估TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃癌的疗效和安全性，包括剂量递增和剂量扩展两部分[9]。C队列研究入组人群为先前未接受系统治疗的不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管连接部癌患者，仅在扩展期使用中心实验室验证的LDT方法筛选CLDN18.2阳性表达（≥10%肿瘤细胞的CLDN18.2膜染色强度≥1+）的患者进行评估。
结果显示，截至2023年4月21日，在入组的64例患者中，有42名患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为66.7%。中位缓解持续时间为9.9个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，总入组人群治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为1-2级，常见不良事件是消化道反应。6mg/kg剂量组仅有1例出现3级恶心和呕吐，8mg/kg剂量组出现1例3级低白蛋白血症，总人群治疗期间没有发生4级TEAE。
邱红教授：该例出现3级低蛋白血症的患者可能与自身基础疾病导致的营养不良有关，临床上低蛋白血症对于多数患者纠正并不困难，也不是导致治疗中断的原因，只是针对这类新药的特殊不良事件需要进行额外关注。
刘天舒教授：TST001联合CAPOX作为一线方案不仅在CLDN18.2高表达（≥70%肿瘤细胞的CLDN18.2膜染色强度≥2+）的人群中显示出良好的治疗效果，在中表达（40%-70%肿瘤细胞的CLDN18.2膜染色强度≥2+）甚至低表达（≥10%肿瘤细胞的CLDN18.2膜染色强度≥1+，但＜40%的肿瘤细胞的CLDN18.2膜染色强度＜2+）的人群中也显示出治疗效果，69.2%（9/13）的CLDN18.2中表达患者、68.8%（11/16）的CLDN18.2低表达患者实现了部分缓解（PR）；除此之外，71.4%（10/14）的CLDN18.2未知表达患者也实现了PR。表明TST001具有前景的抗肿瘤活性，有望为更广泛CLDN18.2表达胃癌患者带来获益。
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展望与探索
邱红教授：在谈到晚期胃癌抗CLDN18.2治疗时，首先需要谈一下SPOTLIGHT研究和GLOW研究，因为两项研究的ORR差别比较大。SPOTLIGHT研究结果提示试验组与对照组分别为60.7% vs 62.1%，而以往观察到的胃癌单独化疗没有如此高的ORR，而改良的mFOLFOX6更无法达到这么高ORR。GLOW研究的ORR结果就比较正常，分别是53.8% vs 48.8%。今年ASCO年会上公布的TST001的ORR结果引人注目，TST001将有很好的治疗前景。
曲秀娟教授：既往研究表明靶向联合免疫治疗可达到协同增效的作用，针对CLDN18.2靶点的靶免联合治疗是未来值得探索的方向。在临床前研究中，TST001联合免疫在多种肿瘤动物模型中显示有效，并在药物非临床研究质量管理规范（GLP）毒理学研究中具有良好的耐受性。相信TST001后期研究也必将顺利开展。
刘天舒教授：目前针对CLDN18.2靶点的药物开发竞争十分激烈，TST001是目前在国内新药研发进度最快的一个CLDN18.2单抗，这对于中国患者来说无疑是一个值得期待的成果。在胃癌中CLDN18.2高表达的患者占比达到40%左右，而且它的表达水平也会影响治疗效果，从这次ASCO年会上公布的TST001的数据来看，无论是低、中、高表达水平的患者都有明显获益，这一点令人鼓舞。未来非常期待TST001的Ⅲ期临床研究数据，让更多的患者获得更好的疗效。
参考文献
[1].中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胃诊疗指南(2022年版)[J].中华消化外科杂志,2022,21(9): 1137-1164.
[2].中国中西医结合学会检验医学专业委员会. 中国早期胃癌筛查检验技术专家共识[J]. 中华检验医学杂志, 2023, 46(4): 347-359.
[3].Masanori Terashima, Yoon-Koo Kang, Young-Woo Kim,et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperativeadjuvant treatment for pathological stage (pStagl) gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ) cancer. 2023ASCO,abstr4000.
[4].Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017 Feb;35(4):446-464.
[5].Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730.
[6].Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.
[7].Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. 2023 ASCO GI. Abstract LBA292.
[8].Xu Rh, Shitara K, Ajani JA, Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 ASCO. Abstract 405736.
[9].Shen L, Liu D, Li N, et al. Osemitamab in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first line treatment of advanced G/GEJ cancer: Updated data of cohort C from a phase I/IIa, multi-center study (TranStar102/TST001-1002). 2023 ASCO. Abstr 4046.
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