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MS治疗药物的不断内“卷”，将造福我国更多MS患者
多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变呈现时间多发和空间多发的特点，在疾病缓解期进行疾病修正治疗（DMT）可减少患者复发频率、减轻恶化程度、延缓疾病自然病程及改善预后 [1] 。
2018年，特立氟胺作为首个口服DMT药物进入我国，在这5年的临床应用过程中积累了丰富的治疗数据，基于这些数据我国开展了多个特立氟胺真实世界研究（RWS），医学界邀请了这些RWS的主要研究者对研究结果进行深度解读，旨在通过本系列研究者访谈节目，助力我国MS临床诊疗水平的发展。
特立氟胺进入国内后，还推动了一系列DMT药物临床研究的开展，随着对疾病机制的深入了解，涌现出多种MS新型治疗药物，其中布鲁顿络氨酸激酶抑制剂（BTKi）即是其中一类极具前景的在研药物，在最后一期研究者访谈中，医学界邀请到复旦大学华山医院董强教授和全超教授，聚焦BTKi在MS治疗领域的发展，历数DMT药物发展脉络。
董强教授采访视频
全超教授采访视频
从MS疾病负担出发，看我国DMT药物发展历程
近年来，在全球范围内，MS的发病率和患病率数值仍在不断提高，不同地区间的患病率差异较大，相比欧美国家，MS在我国属于罕见病，我国2021年发布的流行病学调查数据显示MS患病率为2.44/10万人，其中男性1.42/10万人，女性3.39/10万人 [2] 。
虽然MS被纳入我国第一 批罕见病目录，但由于人口基数庞大，并且该病主要累及青壮年，因此MS给社会和患者带来的疾病负担仍然沉重。 董强教授提到，此前在MS领域，我国发展滞后于国际，直到特立氟胺作为首个口服DMT药物进入国内后，促使国内神经科以及神经免疫学领域的专家，围绕MS的影像诊断、早期识别、规范化诊疗等方面，根据国际标准出台了一系列专家共识及指南。
图 MS神经髓鞘结构
而在MS的临床诊疗实践方面，既往为了控制疾病复发，往往在疾病缓解期使用缺乏循证医学证据的小剂量激素或免疫抑制剂，但其疗效却不能尽如人意，无法控制疾病复发，也不能延缓残疾进展。20世纪初，干扰素-β进入我国，但2010年即退出了中国市场，彼时多数MS患者仍使用传统药物。直到2018年特立氟胺进入中国，才正式开启了我国MS中DMT治疗的全新篇章，此后针对不同发病机制环节的DMT药物陆续出现，令我国MS患者有了更多治疗新选择，用于初始治疗和药物转换治疗。
董强教授表示，虽然此前在MS临床科研、诊疗规范等领域均滞后于国际，但五年前我国已开始紧跟国际步伐，学习并应用其学术理念和治疗观念，使更多MS患者获得更好的医疗服务。
新型治疗药物不断涌现，BTKi为何能成为其中“一抹亮色”
阴燃病灶（smoldering lesion）是当前MS研究领域中的焦点，其病理实质是一种慢性活动性的炎症病灶，病灶周围聚集了巨噬细胞及活化的小胶质细胞，它被认为是MS进行性神经退行性变和残疾的主要驱动因素。全超教授将其形象地形容为“没有明火的、烧得发红滚烫的煤炭”，当给予外界因素刺激时，阴燃病灶就可能转化为急性、活动性病灶，而阴燃病灶负荷与MS患者的临床参数及后续病程进展相关。
图“没有明火的、烧得发红滚烫的煤炭”
全超教授表示，在临床中观察到，八成以上患者存在阴燃病灶，1/4患者的病灶数量≥9个，往往病灶数量越多，患者EDSS评分越高，在上肢9孔柱（9-HPT）和下肢的定时25英尺步行（T25-FW）中表现较差，并且眼底视网膜萎缩更明显，而国外有研究揭示阴燃病灶可能与MS患者脑容量改变相关。阴燃病灶的产生是以血管为中心，围绕着许多中枢神经系统固有免疫细胞，这些细胞向外侵蚀神经组织，吞噬髓鞘可形成铁沉积环，因此通过磁敏感序列观察铁环是标记阴燃病灶最便捷的办法。
图 MRI上显示“铁环征”
小胶质细胞构成了阴燃病灶的标志性边缘，其激活可能在MS阴燃病灶发生过程中发挥着重要作用。而BTKi一方面可通过调节B细胞功能抑制B细胞增殖和自身抗体的产生，另一方面则通过阻止小胶质细胞的活化，减少炎性细胞因子的释放，进而减少轴突损伤和突触丢失[3]。当前BTKi对MS病程的临床意义正在研究中。
董强教授指出，全球目前有5种在研的BTKi用于治疗MS，包括Tolebrutinib、Evobrutinib、Fenebrutinib、Remibrutinib和Orelabrutinib，多种BTKi正处于3期临床试验阶段，华山医院目前正承担着两项BTKi治疗原发进展型MS和复发缓解型MS患者的临床研究。全超教授表示，目前这些研究还未揭盲，对于有效性的评价尚不能得出最终结论，但在临床上可以观察到药物的安全性良好。
国外一项IIb期研究证明，与安慰剂相比，Tolebrutinib治疗12周可使患者新发钆增强病灶数量相对减少85%，且高达90%的患者未发现新发钆增强病灶，并且新发或扩大T2病灶数量相对减少89%，其长期扩展研究还表明接受Tolebrutinib（60 mg/d）治疗超过8周的患者，在120周扩展研究期内可维持较低的ARR水平，EDSS平均评分保持相对稳定[4,5]。可以看到，当前BTKi在减少MS患者钆增强病灶、降低疾病活动性上已取得一定疗效，期待我国BTKi临床研究结果的公布。
图 Tolebrutinib 60mg/d 治疗12周可使患者新发钆增强病灶数量相对减少85%
董强教授指出，与大分子药物相比，BTKi可经口服，具有良好的大脑渗透性，既作用于外周，也可穿过血脑屏障作用于中枢神经系统，有望调控MS神经炎症及神经退行性变方面的活动，弥补现有药物的不足，而其临床疗效则需通过临床研究进一步验证。
回顾DMT发展之路，
MS诊疗的未来在何处？
董强教授认为，作为一种主要影响青壮年的进展、复发性疾病，当前MS最主要的治疗目标仍然是减少神经功能损伤、延缓残疾进展，从而减少疾病致残率，这对于减轻社会负担极具意义。回首过去的5年，特立氟胺在Ⅲ期临床试验的基础上累积更多证据，逐步形成完整证据链，在理想环境（RCT）和真实环境（RWS）中，特立氟胺能够显著降低MS患者的年复发率和病灶负荷，维持EDSS评分稳定乃至改善，从而有效延缓残疾进展，同时延缓脑萎缩、改善认知功能，并且长期应用过程中不增加不良事件风险，是符合中国MS人群临床需求的安全有效的DMT药物。
全超教授则表示，BTKi通过靶向小胶质细胞，或对阴燃病灶的发生发展及扩大产生一定抑制作用，但阴燃病灶的半衰期可能达7年之久，如果以阴燃病灶作为临床试验的结局指标，仍然是一个悬而未决的问题。
最后两位教授均表示，今年是特立氟胺进入我国的第5个年头，在疗效与安全性得到进一步验证、为更多患者带来希望的同时，也促进了BTKi等其他DMT药物的研究与MS诊疗规范化的发展，使我们能够重新审视MS的诊断、治疗乃至病人的长期管理，期待未来每位MS患者都可以得到合适的个体化治疗，我国在MS的治疗领域继续捷报频传。
参考文献：
[1]陈涓涓, 邱伟.多发性硬化疾病修饰治疗药物转换的证据与策略[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2020, 27(3):6.
[2]贾玉晟, 胡敏, 李海南, 等. 多发性硬化疾病与经济负担研究[J].中国医疗保险, 2022(7):93-98.
[3]Hendriks RW. Drug discovery: New Btk inhibitor holds promise. Nat Chem Biol. 2011;7(1):4-5.
[4]Reich DS, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021, 20(9):729-738.
[5]Jiwon Oh, et al. Safety And Clinical Efficacy Outcomes From The Long-term Extension Study Of Tolebrutinib In Participants With Relapsing Multiple Sclerosis: 2.5-Year Results. 2023 AAN.
[4M: MAT-CN-2324554；版本号：V1.0；批准日期：2023年8月]
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