近日，上海交通大学吴晶晶课题组在萜类天然产物高效合成领域取得重要研究进展。相关研究成果以“Reductive Aldol Approach to Natural Products: Bioinspired Synthesis of abeo-11(12→13) Oleanane Triterpenoids”为题，在国际有机化学著名期刊Organic Letters发表（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02076）。

五环三萜类天然产物因其具有丰富多变的分子骨架与多样的生物活性，一直是天然产物研究领域的重点之一。云南大学的罗晓东课题组和台湾清华大学的郭跃雄课题组分别在我国传统药用植物糖胶树（Alstonia scholaris）和榕树（Ficus microcarpa）中发现了具有罕见的abeo-11(12→13)重排类骨架的齐墩果烷类天然产物Alstoscholarinoid B（1，Org. Lett.2021, 23, 4158-4162）和3β-acetoxy-11α-hydroxy-11(12→13)abeooleanan-12-al（2，J. Org. Chem.2002, 67, 7656-7661），其中1在体内外具有显著的通过外排尿酸缓解高尿酸血症的生物活性（图1）。然而1和2在植物体内含量分别仅为0.0000062 wt%和0.000028 wt%，难以直接从植物体中批量提纯获取天然产物样品。因此通过化学合成解决天然产物来源问题将是推动深入研究1和2的生物活性与成药性质的重要手段。

图 1. abeo-11(12→13) 重排类齐墩果烷型天然产物（来源：Organic Letters）

复杂三萜天然产物的高效合成一直是吴晶晶课题组的研究重点之一。受罗晓东课题组关于1的生物合成假说的启发，作者提出通过SmI2介导的还原型aldol缩合反应构建1和2的abeo-11(12→13)类分子骨架。该反应的前体可以通过廉价的资源型化合物齐墩果酸大量制备，且可通过SmI2还原α-氧代醛基的方式选择性生成所需的烯醇负离子中间体。作者推测羟醛缩合反应中Sm(III)离子的螯合作用将使产物β-羟基醛的立体构型应与2的类似，后续只需脱除C28位羟基即可获得2，同时计划通过碱性条件下的retro-aldol/aldol/内酯化串联反应翻转C11位羟基的立体构型以合成1（图2）。

图 2. 逆合成分析（来源：Organic Letters）

首先开展1的合成研究（图3），作者从齐墩果酸出发，首先通过已知的跨环溴代内酯化-消除反应批量制得烯丙基内酯，并通过臭氧化合成二醛；二醛通过SmI2介导的还原型aldol缩合反应主要生成β-羟基醛，NOE研究表明其立体构型应与2的类型，同时还有少量内酯生成；经优化β-羟基醛的收率可达76%。作者继而尝试retro-aldol/aldol/内酯化反应：在碱性条件下β-羟基醛经retro-aldol反应可重新变为开环的烯醇负离子，在无金属离子螯合作用存在时该烯醇负离子可能生成其它β-羟基醛并达成retro-aldol/aldol反应平衡；如果所需的β-羟基醛生成后能自发进行分子内脱水生成内酯，则retro-aldol/aldol反应平衡有望朝着内酯生成的方向不断移动。研究表明：以DBU为碱，该反应可以将β-羟基醛转化为内酯，收率达84%；同时aldol缩合反应的粗品可直接进行转化反应，简化实验操作；最后通过脱除C3位的保护基，作者以7步反应、16.2%的总收率制备了127 mg的1。

图3. 7步法合成天然产物1（来源：Organic Letters）

随后开展2的合成研究（图4），作者从齐墩果酸出发，通过类似的跨环溴代醚化-消除反应-臭氧化反应合成二醛，再经SmI2介导的还原型aldol缩合反应制得β-羟基醛。此时只要脱除C28位羟基即可获得2。

大位阻羟基的脱氧反应在合成上具有挑战性，作者首先探索了Barton脱氧反应。首先以AIBN为引发剂，低毒性的TTMSS作为原子攫取试剂，在高温反应中获得了β-羟基醛基团发生重排的α-羟基不饱和酮；进而在常温下尝试可见光催化的自由基脱氧还原反应，然而并未生成目标产物。

最终作者通过制备甲磺酸酯，再将C28位转化为碘原子，并经锌粉/醋酸还原脱卤反应得到目标产物。这样，作者以9步反应、10%的总收率合成了42 mg的2。

图4. 9步法合成天然产物2（来源：Organic Letters）

综上所述，吴晶晶课题组从廉价易得的齐墩果酸出发，以生源合成启发的还原型aldol反应为关键步骤，以7~9步化学反应和10%~16%的总收率初步实现了具有罕见abeo-11(12→13)重排类骨架的齐墩果烷类天然产物Alstoscholarinoid B和3β-acetoxy-11α-hydroxy-11(12→13)abeooleanan-12-al的高效合成。该工作有望为天然产物后续生物与药理活性研究提供样品。同时作者根据aldol反应的结果提出：在生源合成途径中，金属离子的螯合作用存在与否，可能决定aldol反应产物的立体构型。值得一提的是，云南大学的史勇课题组也基于类似的仿生aldol缩合反应策略完成了Alstoscholarinoid B的高效合成。虽然都是基于类似的仿生策略，但他们的合成路线完全不一样，甚至都没有一个相同的中间体，相关工作几乎同时发表（Org. Lett.,2023, 25, 31, 5735-5739）。

吴晶晶课题组博士后李若曦为论文第一作者，作者特别感谢上海有机所桂敬汉研究员、云南大学史勇教授以及南洋理工大学Phillip. S. Grant助理教授在文章写作中提供的帮助。

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