▎药明康德内容团队编辑
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一。在全球范围内，大约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿。这种疾病是由体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异引起的，DMD患者在出生后不久就会出现炎症反应，进而导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。这些病理改变通常会引发呼吸和/或心脏衰竭，使得患者的预期寿命很少超过40岁。
尽管已有数十年的研究，但我们仍然没有找到治愈DMD的方法。当前的治疗策略主要是支持性的，旨在缓解症状和改善生活质量。但值得庆幸的是，分子和细胞医学的最新进展已催生了一系列有前景的治疗策略。这些新策略旨在恢复抗肌萎缩蛋白的正常表达，从而改善DMD患者的肌肉功能。
近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述文章，总结了一系列DMD疗法。这些疗法基于创新的治疗策略，其中包括外显子跳跃、终止密码子通读、基因替代和基因编辑。这些先进的治疗方法为DMD患者提供了新的希望，预示着在不远的将来我们即将迎来更加有效的DMD治疗方案。在今天的文章中，我们将为读者介绍其中的亮点疗法。
全球范围内，已有6款DMD疗法获得了监管批准上市，它们采用了不同的策略来恢复受损的抗肌萎缩蛋白功能。
药物名称：ataluren（商品名：Translarna）
研发公司：PTC Therapeutics
治疗策略：终止密码子通读
Ataluren是一款小分子疗法，它能够通过与终止密码子结合，让负责转译RNA的核糖体在读到终止密码子的地方添加一个氨基酸，而不是停止转译过程。
此前公布的2期临床试验结果显示，ataluren在2至5岁患有无义突变杜氏肌营养不良症（nmDMD）儿童中的安全性和药代动力学特征与年龄较大的儿童一致。在第28周和第52周，ataluren治疗导致定时功能测试和北极星移动评价量表较基线时有所改善，一年后平均改善了25%。目前，该疗法已经获得了欧盟的附条件批准上市。
图片来源：123RF
药物名称：eteplirsen（商品名：Exondys 51）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Eteplirsen是由Sarepta Therapeutics开发的一款剪接转换寡核苷酸疗法，它通过调节RNA剪接活动来增加目标蛋白的表达。Eteplirsen可靶向DMD致病基因的外显子45、51和53，它可以让核糖体跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。它在2016年便已经获得了美国FDA的加速批准，以治疗那些适用于外显子51跳跃治疗的DMD患者。此前的临床试验结果表明，在接受了180周eteplirsen治疗后，与未经治疗的对照组相比，治疗组成员抗肌萎缩蛋白含量的蛋白免疫印迹分析显示增加了11.6倍。
药物名称：viltolarsen（商品名：Viltepso）
研发公司：NS Pharma
治疗策略：外显子跳跃
Viltolarsen同样也是一款剪接转换寡核苷酸疗法，它通过引入外显子53跳跃，生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。在一项纳入8名DMD患者的临床试验中，100%的患者抗肌萎缩蛋白水平在接受治疗后有所提高。88%（7/8）的患者抗肌萎缩蛋白水平达到正常值的3%以上。在接受治疗20-24周之后，抗肌萎缩蛋白水平从基线正常值的0.6%增加到第25周正常值的5.9%。
在2020年8月，美国FDA宣布viltolarsen上市，用于治疗适合外显子53跳跃治疗的DMD患者。
药物名称：golodirsen（商品名：Vyondys 53）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Golodirsen是Sarepta开发的一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，通过引入外显子53跳跃，产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。
Golodirsen的疗效得到了一项包括两部分的临床研究结果的支持。第一部分试验包括12名DMD患者，8名患者接受golodirsen的治疗，4名接受安慰剂治疗。第二部分为开放标签试验，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在这项研究中，接受>48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高的正常水平的1.02%。
2019年12月，美国FDA加速批准了golodirsen的上市申请。
药物名称：casimersen（商品名：Amondys 45）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Casimersen也是一款磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，它通过与编码抗肌萎缩蛋白基因的RNA前体结合，改变mRNA的处理过程，导致外显子45跳跃，从而生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。在临床试验中，接受了casimersen治疗的DMD患者肌肉中的抗肌萎缩蛋白产量与基线时和安慰剂组相比，出现了具有统计学意义的显著性增加。
Casimersen在2021年被美国FDA批准用于那些适用于外显子45跳跃治疗的DMD患者。
药物名称：SRP-9001（商品名：Elevidys）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：基因替代
SRP-9001是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在腺相关病毒（AAV）载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。
临床前研究数据显示，SRP-9001的转基因被成功递送到肌肉细胞内，平均每个细胞核内载体基因拷贝数为3.87，并且这些转基因可以稳定地在目标组织（肌纤维）表达微抗肌萎缩蛋白。在临床试验中，患者在接受SRP-9001治疗1年后的运动能力显著优于对照组。
今年6月，美国FDA了SRP-9001的上市申请，使其成为成为首个用于治疗4-5岁DMD患者的一次性基因疗法。
除了上述6款疗法，还有十余款DMD疗法正处于临床开发阶段。相信在不久的将来，这些疗法将取得新的进展，造福更多的患者。
▲当前处于临床开发阶段的DMD疗法（药明康德内容团队制图，信息来源：参考资料[1]）
总之，虽然DMD依然是一种具有挑战性的疾病，但分子和细胞生物学的最新进展为患者及其家庭带来了新的希望。目前，得益于外显子跳跃、终止密码子通读、基因替代等技术的发展，已有几种药物获批上市，同时还有更多药物正在临床试验阶段。除此之外，其他治疗方法，例如肌营养相关蛋白（utrophin）上调和联合疗法，也展示出了显著的潜力。
展望未来，这些实验性疗法有可能开辟新的途径，为其他遗传性疾病的疗法研究铺平道路。从DMD药物研发中获得的宝贵经验可能将对生物学和医学领域产生深远的影响。随着研究和开发的不断深入，我们期望科学家们能够最终找到治愈DMD和其他遗传病的方法，从而改善全球数百万患者的生活质量。
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参考资料：
[1] Roberts, T.C., Wood, M.J.A. & Davies, K.E. Therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00775-6
[2] PTC Therapeutics Announces Positive Data from its Translarna™ Phase II Clinical Trial in Children as Young as Two Years with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy，Retrieved September 6, 2023, from https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-positive-data-its-translarnatm-phase
[3] Charleston, Jay S et al. “Eteplirsen treatment for Duchenne muscular dystrophy: Exon skipping and dystrophin production.” Neurology vol. 90,24 (2018): e2146-e2154. doi:10.1212/WNL.0000000000005680
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