Chemistry Authors Up Close

A Nearly 20-Year Journey to Success of Azvudine for Antiviral Therapy

Bin Yu and Junbiao Chang*

Modified nucleosides, particularly those with 4'-modifications, are significant nucleosides used in antiviral treatments. The drug discovery campaign of Azvudine starts from 2′-deoxynucleoside, followed by extensive modifications, such as introducing the 4’-position substitutions, a 2’-β-fluoro atom, and changing the nucleobases. Azvudine acts potently toward various HIV-1 strains by inhibiting HIV-1 reverse transcription and preventing Vif-induced A3G degradation, representing the first-in-class dual-acting antiviral agent. In July 2021, NMPA conditionally approved Azvudine as an adjunct therapy for adult patients with high levels of HIV-1 virus load when combined with NRTIs or NNRTIs. Azvudine is capable of inhibiting SARS-CoV-2, as well as its variants, including Alpha, Beta, Delta, and Omicron. Clinical trials reveal its real-world effectiveness among hospitalized severely or critically ill COVID-19 patients or those with pre-existing conditions. On July 25th, 2022, the NMPA granted conditional authorization approving Azvudine as China's first domestic oral anti-COVID-19 agent. Generally, Azvudine at therapeutic doses is safe and well-tolerated in clinical settings. Azvudine got approval from the National Health Commission and National Administration of Traditional Chinese Medicine on August 9th to be used in the "Diagnosis and Treatment Program for Novel Coronavirus Pneumonia (Ninth Edition)" for treating common COVID-19 adult patients. On August 12th, 2022, it was also approved by the National Healthcare Security Administration to be added to the list of medical reimbursements. Of note, the achievements related to Azvudine were indexed in the China Basic Research Development Report in Thirty-Five of 2022. Azvudine was also approved on January 5th, 2023, to be used in the "Diagnosis and Treatment Program for Novel Coronavirus Pneumonia (Tenth Edition)" for treating COVID-19 patients. In February 2023, the Ministry of Health of the Russian Federation approved the usage of Azvudine among individuals infected with SARS-CoV-2.

Nucleosides | Azvudine | HIV | COVID-19 | Antiviral agents | Infectious diseases | Drug discovery

提出核苷抗病毒药物设计新理念， 发展核苷成药新策略， 研发具有完全自主知识产权的1类新药

常俊标教授课题组围绕国家重大需求，长期从事创新药物研究，在核苷类抗病毒重大新药创制方面取得了具有重要影响力的系统性创新成果，研发成功附条件上市1类抗病毒新药1个（抗新冠病毒感染和抗艾滋病2种适应症），1个1类抗HIV新药正开展Ⅰ期临床试验，为保障人民生命健康做出重要贡献，推动了有机化学、药物化学、化学生物学等学科的深度交叉融合。

目前，临床上常用的抗病毒核苷类药物大多为2',3'-双脱氧核苷而4'无修饰的结构（ddN），常俊标教授课题组突破传统思路，设计合成了系列3'-羟基-4'-修饰的新型核苷类化合物（4'-SdN），拓展了化学空间（图1）。利用病毒复制过程中微环境RNA聚合酶特性，实现药物在靶细胞内特异性“就地”磷酸化并原位发挥作用，研发了广谱抗艾滋病病毒（HIV）、抗新冠病毒等药物，并克服了常用核苷药物耐药和副作用大的难题。

图1 设计合成的系列3-基-4-修饰的新型核类化合物

1. 研发上市国际首个治疗艾滋病双靶点1类新药

从上述设计合成的3'-羟基-4'-修饰的核苷类分子中，研发了广谱抗病毒1类新药阿兹夫定（FNC），并成为国际上首个抗HIV双靶点抑制剂，分子结构具有完全自主知识产权，于2021年7月附条件上市。与现有临床药物相比，其用量小（3 mg/人/天）、耐药性低、疗效好，能更有效针对变异株发挥阻断作用，打破了国内患者一直以来依赖国外药物治疗的局面。机制研究表明FNC是HIV逆转录和辅助功能蛋白Vif抑制剂。该成果获中国专利金奖，入选《中国2021年度重要医学进展》，被纳入《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》及国家医保。

2. 研发上市我国首个抗新冠口服小分子1类新药

由于FNC在抗HIV方面的突出活性和广谱抗病毒特征，通过体内外实验证明，FNC可有效抑制新冠病毒复制。中国、俄罗斯、巴西的随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性Ⅲ期临床试验结果表明，FNC口服剂量为5 mg/人/天，对新冠病毒感染者具有良好治疗效果，且对变异株（α、γ、δ、ο）均有效，并于2022年7月附条件上市，成为中国第一个抗新冠口服小分子药物，成功救治上千万新冠感染者，并向西藏及中西部贫困地区捐献1亿多元的FNC用于救治新冠病毒患者，为中国科学防控疫情、保障人民健康提供中国方案；为全球尽早战胜新冠病毒疫情贡献中国科技力量。该药纳入国家《新型冠状病毒感染防控方案（第九、十版）》并入国家医保；打破了外国对抗新冠小分子药物市场的垄断，为我国抗新冠口服药医保谈判争取了主动，作为“科技抗疫”最新成果亮相国家“十三五”科技创新成就展，被写入《中国基础研究发展报告》。FNC于2023年2月在俄罗斯上市，真实世界用药结果表明，FNC治疗新冠感染效果显著且安全性良好。这一成果被国际顶级学术期刊《Nature》以News形式报道。

深入的机制研究表明：FNC在治疗新冠病毒患者中用量小、疗效好，主要是由于其具有独特的作用机制，证实FNC不仅能特异性作用于新冠病毒RNA聚合酶（RdRp），而且还可以靶向作用于病毒的宿主细胞，即免疫系统淋巴（胸腺）细胞，在清除外周血中病毒的同时，还可以通过在淋巴（胸腺）细胞中缓慢释放药物不断清除病毒，从而达到“标本兼治”的效果。研究还发现FNC在靶细胞内半衰期超过120小时，可作为长效口服抗病毒药物，也为预防药物提供了可靠证据。

3. 构建新型核苷候选药物库，为新一代抗病毒药物提供储备，其中1类新药CL-197进入Ⅰ期临床试验

在FNC的基础上，常俊标教授课题组进一步设计合成了新型嘌呤类核苷抗病毒化合物（图2）。其中1类新药CL-197于2022年10月获国家药监局抗HIV临床试验批件，正在解放军第五医学中心开展Ⅰ期临床试验，该药具有靶向性强、半衰期长的特点，有望成为新一代长效抗HIV药物。

为应对新发、突发病毒性传染病防治药物需求，基于P450酶的氧化特性前药设计策略，设计合成了系列新型核苷磷酰胺前药化合物（图2），成功实现了药物的肝靶向作用，使药物在肝脏中浓度高于血浆中浓度59倍。发展了新型核苷磷酰胺前药先导化合物库。

图2. 基于阿兹夫定的新型核苷类药物设计

上述综述文章作为封面论文发表于《中国化学》Chermistry Authors Up Close栏目(Chin. J. Chem. 2023, 41, DOI: 10.1002/cjoc.202300361)。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目的资助。

认识本文的作者们

Left to Right: Bin Yu, Junbiao Chang

常俊标教授简介

郑州大学 化学学院/药学院

常俊标 ：郑州大学教授，博士生导师，担任郑州大学党委副书记、副校长、抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室主任、第十二届国家药典委员会名词与术语专委会主任。获全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人、全国杰出专业技术人才、国家杰出青年科学基金获得者、全国优秀留学回国人员、国家“万人计划”领军人才、国家中青年有突出贡献专家、国务院政府特殊津贴专家、河南省“中原学者”等荣誉。

长期从事新药研发领域，研发了多个1类新药；主编/合作主编专著3部；在Science、Nature等学术期刊发表学术论文293篇，他引8753次；获中国发明专利授权45项、美国专利授权8项、欧洲专利授权2项，实施专利6项。获国家科技进步奖二等奖1项、国家自然科学奖二等奖1项、中国专利金奖1项、全国创新争先奖状、河南省科学技术杰出贡献奖、河南省科技进步奖一等奖2项及河南省技术发明奖一等奖1项。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家“重大新药创制”、国家重点研发计划“公共安全风险防控与应急技术装备”专项、“战略性科技创新合作”专项，为我国新药创制和推动有机化学、药物化学、化学生物学的交叉融合做出了突出贡献。