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撰文丨Lily

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型之一，表皮生长因子受体（EGFR）突变作为 NSCLC患者的重要靶点，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现大大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后，肺癌也进入了靶向治疗时代。然而，对于EGFR突变NSCLC患者的中枢神经系统（CNS）转移，至今仍然是一个严峻的挑战。

近年来三代EGFR-TKI药物进展显著，与此同时对联合治疗方案的探索成为突破的重要方向。本次WCLC大会上一项题为Concurrent Aumolertinib Plus Icotinib for First-Line Treatment of EGFR-Mutant NSCLC with CNS Metastases：A Prospective Phase I/II Study的研究数据令人惊喜。

大会上公布阿美替尼与埃克替尼的双重EGFR抑制组合一线治疗EGFR突变伴CNS转移NSCLC，高达95.8%的ORR和100%的DCR的惊艳数据证明了该治疗策略的有效性，展现了该联合模式对EGFR突变NSCLC患者CNS转移的治疗潜力。

图1 研究首页

三代EGFR-TKI阿美替尼，控制NSCLC患者脑转移病灶疗效佳

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。研究显示，与携带其他突变的患者相比，携带EGFR突变的患者累积脑转移发生率显著更高。

在既往研究中，三代EGFR-TKI阿美替尼在控制NSCLC患者脑转移病灶方面已显示出较好的疗效。

■APOLLO研究

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布其的APOLLO研究显示，对于EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变NSCLC患者，阿美替尼治疗的中位OS达30.2个月，脑转移人群中位OS为19.1个月。

■AENEAS研究

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了阿美替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的III期AENEAS研究结果，其中阿美替尼组CNS中位PFS长达29个月，相比于吉非替尼，阿美替尼一线治疗能更有效地降低患者脑转移进展风险。

ORR超90%，颅内控制率100%！双重EGFR抑制疗效惊艳

以阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKIs在克服由T790M突变介导的第一代和第二代EGFR-TKIs获得性耐药方面取得了令人满意的效果，且在治疗CNS转移方面表现出更优秀的疗效。埃克替尼是第一代EGFR-TKIs，可克服第三代EGFR-TKIs耐药的反式C797S突变。因此，在有CNS转移的EGFR突变NSCLC患者中，阿美替尼联合埃克替尼双重EGFR抑制方案作为一线治疗可能会延迟获得性耐药的出现，并对伴中枢神经系统突变的EGFR突变NSCLC有效。

这项正在进行的I/II期研究招募了未经治疗的EGFR（19外显子缺失突变/19del或21外显子L858R突变/L858R）NSCLC患者，这些患者具有可测量的CNS病变。剂量递增阶段：同时使用阿美替尼55 mg或110 mg，qd+埃克替尼125mg，tid，以确定推荐的II期剂量（RP2D）。剂量扩展阶段：RP2D的阿美替尼+埃克替尼。

剂量递增和扩增阶段的主要终点分别为RP2D和可行性（定义为接受≥6个4周周期联合治疗的患者比例）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

图2 研究设计

在数据截止时（2023年4月），26例患者被纳入试验，最终24名接受了评估（2例患者撤回了知情同意书）。患者中位年龄55岁（38-70岁），女性占62.5%，ECOG评分1分占91.7%，1例患者存在19 del和L858R共突变，其余23例患者均存在L858R/19del（56.5%/43.5%）。多发CNS转移为18例（75%），中位转移病灶数为4个（范围：1-38个），软脑膜转移为4.17%，脊髓压迫为4.17%。在剂量递增阶段中，确定的RP2D为阿美替尼110 mg，po qd；埃克替尼125mg，po tid。

图3 患者基线数据

疗效数据

在可行性分析中，96.2%（20/21）的患者完成了≥6个周期的联合治疗（数据截止时，3例患者尚未完成6个周期随访）。 中位随访14个月（范围4.5-22.1个月），中位PFS和DoR和iPDF均尚未达到。确诊ORR为95.8%（23/24），DCR为100%（24/24），iORR为91.7%（22/24），iDCR为100%（24/24），中位肿瘤缓解深度（DepOR）为53.6%（11.3%-77.4%）。在8例疾病进展（PD）患者中，2例（25%）为CNS PD，6例（75%）为非CNS PD。

图4 疗效数据

安全性数据

共23例（95.8%）患者发生了TRAEs，最常见的TRAE为ALT升高（15/ 24，62.5%）、AST升高（15/24，62.5%）、肌酸激酶升高（13/24，54.2%）、皮疹（11/ 24，45.8%）、腹泻（6/24，25%）、白细胞计数降低（6/24，25%）、尿蛋白（5/24，20.8%）、中性粒细胞计数降低（4/24，16.7%）、贫血（3/24，12.5%）、高甘油三酯血症（3/24，12.5%）、肌酐升高（3/24，12.5%）。 6例发生≥3级TRAEs的患者中，肌酸激酶升高3例，ALT升高、皮疹、中性粒细胞减少各1例。

图5 安全性数据

本研究表明，阿美替尼联合埃克替尼双重EGFR抑制方案一线治疗EGFR突变伴CNS转移的NSCLC患者，具有显著的缓解率和可控的安全性。这项研究仍在进行中，需要进一步分析来确定长期效果。

参考文献：

[1]M.J. Huang, M. Yu, Y.L. Gong,et al. Concurrent Aumolertinib Plus Icotinib for First-Line Treatment of EGFR-Mutant NSCLC with CNS Metastases: A Prospective Phase I/II Study. 2023 WCLC. MA13.05

责任编辑：Sheep

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