撰文 | Qi
子宫内膜癌（Endometrial cancer, EC）是美国最常见的妇科恶性肿瘤，在过去几十年中，这种疾病的发病率和死亡率一直在稳步上升。TCGA将ECs划分为四种分子亚型，即：1）POLE超突变型EC，特点是POLE核酸外切酶域的热点突变和极高的肿瘤负荷（TMB），2）携带高TMB的微卫星不稳定（MSI-H）型EC，3）高拷贝数（CN-H）EC，特点是具有高水平的体细胞CN改变和复发性TP53突变，以及4）缺乏其他三种分子亚型的低CN型（CN-L）EC，也称为无特异性分子谱（NSMP）【1, 2】。这些亚型具有不同的预后特征，比如POLE EC患者的预后最好，而高CN型EC的预后最差，还可以用这些分子特征来预测免疫检查点阻断剂的治疗反应。
ECs的发病率和死亡率似乎存在明显的种族差异性，尤其是黑人患者的子宫切除术后死亡率比白人高出两倍。研究发现，侵袭性更强的浆液性癌和癌肉瘤亚型在黑人中的发病率高于白人患者，可能是造成生存结果差异的原因之一【3, 4】。然而，迄今为止，针对黑人ECs患者进行的基因测序研究还非常有限。
近日，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Carol L. Brown团队等在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为Molecular characterization of endometrial carcinomas in Black and White patients reveals disparate drivers with therapeutic implications的文章，他们对1882例子宫内膜癌患者进行测序分析，发现与白人患者（1623例）相比，黑人患者（259例）中高危组织学和分子学亚型子宫内膜癌的发病率明显更高，而与良好预后相关的POLE超突变型EC却很少见，与侵袭性临床表现相关的CCNE1基因扩增在黑人患者中的发生率也更高。总之，这项工作揭示了黑人和白人ECs患者在组织学类型、分子亚型、驱动基因改变和治疗靶点等方面均存在重大差异。
研究人员FDA批准的MSK-IMPACT测序数据中筛选出黑人（n=259，12%）和白人（n=1623，72%）ECs患者纳入本研究。几乎半数白人患者的EC为低级别子宫内膜样癌，而黑人患者的ECs更常见于高危亚型（占68%）。与组织学亚型的差异类似，在白人患者中CN-H/TP53abn（35%）、CN-L/NSMP（34%）和MSI-H（25%）分子亚型的发生率相似，但黑人患者中69%的ECs属于CN-H/TP53abn分子亚型。相比之下，与良好的预后有关的POLE EC，出现在5.8%的白人患者中和1.2%的在黑人患者中，这些数据说明很高比例的黑人ECs患者具有侵袭性组织学和分子亚型。
接下来，研究者进一步评估了黑人和白人患者ECs中的体细胞基因改变情况。全基因组加倍（Whole genome doubling, WGD）涉及整套染色体的重复，与癌症基因组进化加速、染色体不稳定和预后恶化有关【5】。与白人患者（18%）相比，黑人患者（32%）的 ECs 中更常发现WGD。根据组织学类型评估TMB时，发现在大多数组织学类型中，白人患者低级别子宫内膜样癌、浆液性癌和癌肉瘤等的TMB明显高于黑人，而按照分子亚型分层后，两组ECs中的TMB水平相似，例外的是黑人患者CN-H/TP53abn EC中的TMB低于白人，当剔除掉预计突变负荷较高的POLE和MSI-H分子亚型EC，并关注非高突变的CN-L/NSMP和CN-H/TP53abn EC时，TMB≥10的肿瘤在黑人患者中的发生率低于白人患者。此外，与已知与高危组织学亚型相关的基因改变一致，包括ERBB2扩增/致癌突变（15% vs 6%）和CCNE1扩增（15% vs 4%）在黑人患者的EC中发生改变的频率更高。相反，在低级别子宫内膜样癌种常见的基因改变如PTEN（26% vs 55%）、ARID1A（19% vs 47%）和CTNNB1（9% vs 17%），在黑人患者中的的频率低于白人。
综上所述，这项工作证明在黑人患者ECs中观察到的基因改变谱、分子亚型和组织学亚型与白人患者截然不同，黑人患者中高危亚型的发病率明显较高，基于这些差异，可能更有针对性的设计治疗方案，比如作为侵袭性肿瘤标志物的CCNE1扩增在黑人而非白人患者中更常见，那么针对这一靶点的疗法可能更能使黑人患者受益。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0546
制版人：十一
参考文献
1. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma.Nature2013;497:67-73.
2. Bosse T, Nout RA, McAlpine JN, McConechy MK, Britton H, Hussein YR, et al. Molecular Classification of Grade 3 Endometrioid Endometrial Cancers Identifies Distinct Prognostic Subgroups.Am J Surg Pathol2018;42:561-8.
3. Menderes G, Clark M, Santin AD. Novel targeted therapies in uterine serous carcinoma, an aggressive variant of endometrial cancer.Discov Med2016;21:293-303.
4. Wilhite AM, Baca Y, Xiu J, Paladugu R, ElNaggar AC, Brown J, et al. Molecular profiles of endometrial cancer tumors among Black patients.Gynecol Oncol2022;166:108-16.
5. Bielski CM, Zehir A, Penson AV, Donoghue MTA, Chatila W, Armenia J, et al. Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers.Nat Genet2018;50:1189-95.
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