心血管疾病已经成为全球范围内致人死亡的主要原因之一，如主动脉瘤和夹层可导致血管破裂，引发严重出血，具有很高的发病率和病死率，先天性心脏病、肥厚型心肌病等也严重影响着患者生活质量甚至威胁其生命安全。因此，探索心血管疾病的诊断治疗靶点及方法具有重大意义。

今天，检验君要给大家分享的是中国医学科学院阜外医院周洲教授团队近年来关于心血管疾病诊断治疗靶点及方法的研究前沿。

胸主动脉瘤和夹层治疗靶点研究

01

胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种危及生命的疾病，其特征是胸主动脉中层变性。深入了解相关调控因子在发病过程中的变化对临床早期诊断治疗至关重要。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授与舒畅教授课题组通过单细胞转录组测序（scRNA-seq），系统地揭示了该疾病的发病及进展过程中的细胞、分子变化，同时发现Il1rn+/Trem1+巨噬细胞亚群可以作为治疗该疾病的潜在细胞靶点。该研究发表在Cell Discovery（IF=33.5）。

该研究通过给小鼠注射赖氨酸氧化酶抑制剂（BAPN）构建TAAD小鼠模型，第7、14、21天的小鼠分别代表早期、中期和晚期TAAD模型。通过TAAD小鼠和对照小鼠胸主动脉组织的细胞进行单细胞测序，测序后进行单细胞转录组比较分析。

对模型小鼠和健康小鼠的主动脉组织细胞异质性进行了解析，通过无偏聚类分析共得到23个细胞簇，涉及7个细胞类型。研究发现在这些细胞类型中，平滑肌细胞显著减少，巨噬细胞在模型小鼠主动脉组织中显著增加。进一步发现主动脉巨噬细胞可分为三个亚群，即Lyve1+寄居型抗炎巨噬细胞，Cd74+抗炎呈递型巨噬细胞和Il1rn+/Trem1+促炎巨噬细胞。

在小鼠和人类中，促炎巨噬细胞亚群被发现是最有害分子的主要来源。Ki20227抑制巨噬细胞在主动脉中的积聚可以显著降低小鼠TAAD和主动脉破裂的发生率。通过使用mLR12阻断Trem1靶向Il1rn+/Trem1+巨噬细胞亚群可以显著降低小鼠的主动脉破裂率。

总之，该研究发现促炎巨噬细胞是TAAD进展中有害分子的主要来源，Il1rn+/Trem1+促炎巨噬细胞有望作为缓解TAAD进展的潜在细胞靶点，为深入研究TAAD疾病进展和治疗提供了依据，为寻找新的靶向治疗药物奠定了基础。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-021-00362-2#Abs1

肥厚型心肌病谱系特异性调控变化研究

02

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的心脏遗传性疾病，如果不及时治疗，肥厚型心肌病患者有可能发生心力衰竭、心律失常甚至死亡。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授与胡盛寿院士和王水云教授团队首次采用单细胞核转录组和空间转录组分析，全面分析了肥厚型心肌病患者的谱系特异性调控变化，确定了心肌细胞向衰竭状态转变或HCM成纤维细胞激活过程中潜在的关键基因。该研究发表在Cell Discovery（IF=33.5）。

该研究收集接受过手术治疗HCM患者的心脏室间隔组织和组织切片，进行snRNA-seq和空间转录组学分析。对所有样本中的55122个核进行无偏聚类，鉴定出9种主要的细胞类型和28个候选基因。通过比较分析发现HCM基因表达、亚群组成和细胞间通讯的谱系特异性变化。根据假时间排序、差异表达分析和差异调控网络分析的结果，鉴定了心肌细胞向衰竭状态过渡的潜在关键基因，包括FGF12、IL31RA和CREB5。还揭示了心脏成纤维细胞活化的转录组动力学，并获得了参与心脏纤维化的潜在关键基因，AEBP1、RUNX1、MEOX1、LEF1和NRXN3。

利用空间转录组学数据，在患者组织切片上确认了候选基因、通路和细胞亚群的空间表达模式。此外，实验证据表明，体外敲低AEBP1可以促进人心脏成纤维细胞的活化，而过表达AEBP1则可以减弱TGFβ诱导的活化。

总之，该研究对HCM的谱系特异性调控变化进行了全面分析。确定了心肌细胞向衰竭状态转变或HCM成纤维细胞激活过程中潜在的关键基因。实验证据表明AEBP1在心脏成纤维细胞激活中发挥转录抑制因子的作用。针对AEBP1开发药物则有望缓解心脏纤维化，为肥厚型心肌病的靶向药物研发奠定了基础。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00490-3

遗传性胸主动脉瘤和夹层患者的分子特征及临床研究

03

有数据表明，20%的TAAD病例有家族史，反映了其高遗传倾向，基因检测有助于识别遗传性TAAD的致病基因，了解其的临床和分子特征，并探讨基因型和表型之间的关系及其术后结果，对提高诊断率意义重大。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授与舒畅教授和罗明尧教授课题组的一项研究扩大了可遗传TAAD的变异谱，并表明拷贝数变异和嵌合变异导致了一小部分致病变异，若将其应用于常规下一代测序（NGS），将有助于提高诊断率。该研究发表在Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery （IF=6.0）。

该研究纳入2013年至2022年间中国医学科学院阜外医院1095名胸主动脉瘤和夹层患者，收集血液标本进行下一代测序和多重连接依赖性探针扩增，并额外进行嵌合分析以确定遗传原因。

结果在218名综合征性胸主动脉瘤和夹层患者和156名非综合征性主动脉瘤和主动脉夹层患者中，共发现376个致病变异，包括8个拷贝数变异和2个嵌合变异。与基因阴性病例相比，“致病性”和“意义不确定的变异”组的患者发生主动脉事件年龄更小，主动脉再干预风险更高。此外，与FBN1显性阴性变异患者相比，FBN1单倍充足变异患者的无干预生存期更短。

研究人员表示，该研究数据扩大了遗传TAAD的变异谱，并表明拷贝数变异和嵌合变异在致病性改变中占很小的比例，如果将它们应用于常规NGS检测过程中，将有助于提高诊断率。此外，基因型-表型/预后分析进一步证实了基因型和表型之间的密切联系，以及基因检测的与其预后有重要意义。

文章链接：

https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(22)01234-X/fulltext#secsectitle0010

体外膜肺氧合过程中血栓形成标志物研究

04

体外膜肺氧合（ECMO）是一种医疗急救设备，用于心肺手术时为患者进行体外的呼吸与循环。在ECMO期间，平衡抗凝以防止患者出现血栓并发症和出血是临床所面临的一大难题，且导致血栓并发症的机制尚不清楚。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授与吉冰洋教授课题组的一项研究表明，在ECMO支持期间中性粒细胞外陷阱（NETs）可能与血栓发生有关，NETs或可成为ECMO中血栓形成的早期生物标志物。该研究发表在Thrombosis Research（IF=7.5）。

该研究建立10只绵羊的ECMO支持模型。然后将其随机平均分为2组，包括静脉-动脉（VA）ECMO组和静脉-静脉（VV）ECMO组。在不同的时间点采集静脉血样。在血浆、中性粒细胞和来自血管和膜的血栓中检测NETs标记物。此外，检测了在重症监护室接受VA-ECMO治疗的8名成年人和8名健康对照的循环NETs水平，并记录患者的存活率。

体内研究表明，与基线相比，ECMO后6小时中性粒细胞和NETs标记物dsDNA和citH3水平显著升高。从新鲜血液中分离的中性粒细胞在6小时时可以释放更多的NETs。dsDNA和citH3水平在VA ECMO组中显著高于VV ECMO组。从患者的临床数据进一步显示，接受ECMO的患者的dsDNA、citH3和核小体高于健康对照组。

总之，该研究表明，在ECMO支持期间，尤其是在VA ECMO组中，NETs可能与血栓形成有关。研究人会员表示，这些发现为靶向NETs预防血栓性并发症提供了新的见解，NETs可能成为ECMO中血栓形成的早期预警生物标志物。

文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S004938482200439X

胸主动脉瘤和夹层遗传变异全自动解读系统

05

TAAD是一种凶险的主动脉扩张性疾病，其症状常较隐匿，发展到一定程度后可引起主动脉破裂，病死率极高，尤其是对于遗传性胸主动脉瘤和夹层（HTAAD）及早发现和诊断对疾病监测和手术管理至关重要。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授团队开发了一种遗传变异全自动解读系统——HTAADVar，提高了HTAAD基因检测的可靠性和解读效率。该研究成果发表在Genetics in Medicine（IF=8.8）。

HTAADVar是在美国医学遗传学和基因组学学院/分子病理学协会的框架下，基于疾病和基因特异性知识、专家小组建议和变异观察进行优化而得到。共整合了4373个HTAAD基因变体，构建了一个专家评审的数据库，其中包括697篇已发表文献和790名自产患者数据。

与其他公共工具相比，HTAADVar的性能提高了数倍，灵敏度达到92.64%，特异性达到70.83%。在790名患者中，HTAADVar的分子诊断率为42.03%，与临床数据相一致，且与人工解读相比，HTAADVar在保证准确率的前提下也极大地提高了效率。其在临床应用中的具有良好的性能，充分证明其广阔的应用前景。

研究人员表示，HTAADVar是第一个用于精确解释HTAAD变异的全自动系统。HTAADVar的框架除了应用于HTAAD外，也可以推广用于其他遗传疾病的分子诊断。

文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1098360022009145

先天性心脏病相关基因和临床表现知识库的构建

06

先天性心脏病（CHD）是出生缺陷最常见的原因之一，患病率为1%。尽管越来越多的研究报道了CHD的病因，但研究成果分散在各文献中，很难在临床实践中进行检索并加以应用。

日前，中国医学科学院阜外医院周洲教授团队与南京大学叶鹰教授团队收集并整理了1992-2020年发表的先心病研究，构建了一个全面开放的先心病基因表型知识库——CHDbase，为先心病领域的研究者和临床医生提供了宝贵资源。该成果发表在Genomics, Proteomics & Bioinformatics（IF=9.5）。

该研究PubMed搜索获取的先心病遗传学论文共计1114篇，通过手动整理，将1124个敏感基因和3591个变异与300多种CHD类型和相关综合征联系起来。对每一项证据，全面获取包含文献、受试者、研究策略、研究方法和主要研究结果等多元信息。同时，进一步整合约50个数据库和工具，对纳入基因和变异进行了详细的功能注释。

为了更好地呈现数据库信息并帮助研究者快速定位和有效利用相关数据，CHDbase提供了开放友好的用户界面，包含对“基因”、“变异”、“疾病”和“文献”的关键字搜索搜索，基于浏览表的多关键字排序和高级搜索，基因/变异与先心病相关性的详细证据呈现、详尽的统计信息和帮助文档。

研究人员表示，CHDbase将持续定期更新，为先心病领域的研究者和临床医生提供宝贵资源，推动先心病基础研究和临床发现。

文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1672022922000936

专家简介

周洲 教授

周洲，美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine)心血管科学博士，国家高层次人才(青年项目)入选者。现任国家心血管病中心/中国医学科学院阜外医院实验诊断中心主任，“心血管疾病分子诊断北京市重点实验室”主任。

主要学术任职为：中国研究型医院学会血栓与止血分会主任委员，中国医师协会检验医师分会常委兼心血管专业委员会主任委员，中华医学会检验医学分会青年学组副组长，中国医师协会医学遗传医师分会常委兼副总干事长，中华医学会医学遗传学分会青年学组副组长。

周洲教授主要研究方向为遗传性心血管疾病的分子机制研究及基因诊断方法开发。作为第一或通讯作者在权威期刊Circulation、Circulation Research、Cell Discovery等发表论文70余篇，获得第23届国际血栓与止血会议青年科学家主席奖。主持并承担科技部和国家自然基金委等20余个基金项目。

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编辑：唐强虎 审校：方琪