前沿科研成果
有机分子的绝对构型和相对构型可以极大地影响一个分子的生理和药物活性。因此，通过不对称合成的手段获得一个分子所有的立体异构体具有非常重要的意义。然而，与不对称催化中仅通过改变催化剂的构型就能得到另一种构型的对映异构体产物不同的是，得到其他的非对映异构体是非常具有挑战性的，这是因为非对映选择性常由反应的内在特性决定。近些年来，立体发散性不对称催化的概念已经成为一种强有效的策略，仅使用单一的反应而改变反应的条件就可以得到不同的非对映异构体。然而，与立体发散性构建非环状分子的研究相比，对于非对映发散环加成反应的研究较少。
色满及其衍生物广泛存在于各种天然产物和药物分子中，因此高立体选择性合成手性色满产物吸引了化学家极大的兴趣。到目前为止，利用稳定或是原位生成的邻亚甲基醌（o-QMs）与富电子烯烃之间的逆电子需求氧杂Diels-Alder反应是构建手性色满最直接有效的方法。自从Schneider团队首次报导利用手性磷酸催化邻羟基苄醇原位生成的o-QM参与不对称[4+2]环加成反应以来，多种官能团修饰的给电子烯烃已被应用于其中（图1a）。然而可以获得具有连续四取代手性中心的手性色满分子的方法较少，据我们所知仅有两例相关的研究（图1b）。
图1 通过不对称[4+2]环加成反应合成光学纯色满（图片来源：ACS Catal.）
上海科技大学杨晓瑜课题组近年开发了一种利用消旋支链α-炔基酮作为亲核试剂的直接不对称加成方法（Nat. Commun.2021, 12, 6700），能够高效构建非环状季碳手性中心。在这个过程中，酮被手性磷酸活化，立体选择性形成E型烯醇中间体，继而和联烯酰胺发生不对称加成反应（图1，c）。近期，该课题组报道了使用手性磷酸催化邻羟基苯甲醇与γ-硅基取代联烯酮的不对称[4+2]环加成，合成具有连续四取代手性中心的色满产物，并且通过改变手性磷酸催化剂可以实现色满产物C-3非对映异构体的发散式不对称合成（图1，d）。
图2 反应最优条件和底物范围表（图片来源：ACS Catal.）
作者选择使用外消旋的γ位TBS取代的联烯酮1a与可以原位生成邻亚甲基醌的邻羟基苯甲醇2a作为模板底物。通过条件筛选，发现使用手性磷酸催化剂B1时能以14:1的非对映选择性得到色满3a，而使用手性磷酸催化剂B5时能以12:1的非对映选择性得到色满非对映异构体4a，两者都具有优异的对映选择性（图2）。在得到反应的最优条件之后，作者对底物适用性进行研究，结果表明一系列γ位硅基取代的联烯酮底物和邻羟基苯甲醇底物均能很好地适用于这两个条件，以良好至优秀的非对映选择性和对映选择性分别合成这两个色满的非对映异构体。
为了拓展该方法在不对称合成多取代色满中的应用，作者在BF3·Et2O的存在下使用三乙基硅烷对色满的两个非对映异构体3和4中的半缩酮结构进行立体选择性的还原，以高非对映选择性进一步得到色满立体异构体5和6。（图3）。
图3 立体选择性还原合成色满5和6（图片来源：ACS Catal.）
作者为了深入探究这些反应非对映异构选择性的起源，进行了一系列的机理研究（图4，a-d）。结果表明色满非对映体3的形成是可逆的，并且非对映体3是动力学产物；与之相对应的色满非对映体4是热力学产物。作者设想这两种色满在C3号位的非对映异构可能源于原位生成的烯醇中间体的E/Z构型不同，并使用了环状炔基酮1y作为只能够产生Z型烯醇中间体的底物作为亲核试剂，得到产物4y在C3号位的立体构型与色满非对映异构体4一致，表明产物4可能是通过Z型烯醇中间体生成的（图4，e）。
基于以上的实验结果，作者提出了一个可能的反应机理（图5）。在CPA催化剂活化下，邻羟基苯甲醇2将经历脱水以得到o-QM中间体，而外消旋联烯基酮1通过酮-烯醇互变异构以形成烯醇中间体。随后，通过CPA催化剂对o-QM和烯醇中间体的双氢键活化，经由E型烯醇或Z型烯醇中间体进行Michael加成反应，分别形成顺加成产物或反加成产物。作者提出了两种可能的不对称过渡态来解释产物的非对映异构现象，即E型烯醇中间体有利于顺加成产物，而Z型烯醇中间产物有利于反加成产物；最后通过分子内缩醛化得到非对映体色满3或4。作者对该反应进行了初步的计算，结果表明，对于1a底物，与Z型烯醇中间体相比，E型烯醇中间产物显示出2.22kcal·mol–1的稳定性；而非对映异构体4相对于非对映体3表现出2.82 kcal·mol–1的稳定性。该结果进一步证实了作者提出非对映异构体3是动力学产物，而非对映异构体4是热力学产物的设想。
图5 可能的反应机制和反应过渡态（图片来源：ACS Catal.）
为了进一步拓展该方法的应用前景，作者对3a和4a产物进行了放大规模实验，结果均能以优异的对映选择性和非对映选择性得到手性色满产物（图6，a）。之后作者对3a、4a、5a和6a进行了一系列转化，以优异的收率得到了结构更加丰富的色满衍生物（图6，b-e）。有趣的是，5a可以通过脱硅基保护以及与BnN3发生[3+2]反应得到含三氮唑产物9a，然而6a却不能通过同样的转化得到相应的氮杂环产物，表明这两个色满非对映异构体具有明显不同的反应活性。
图6 规模放大实验和产物衍生化（图片来源：ACS Catal.）
总之，作者成功开发了一种高效的手性磷酸催化非对映和对映选择性[4+2]环化反应，将γ-硅基联烯酮与原位形成的邻亚甲基醌用于不对称合成具有 C2,C3-连续四取代手性中心的色满产物。值得注意的是，只需对手性磷酸催化剂进行简单的结构修饰，就能实现非对映发散式不对称合成，实现一系列C-3位差相异构的色满产物的立体选择性合成。机理研究揭示了这些反应非对映选择性的起源，其中手性磷酸催化剂通过控制活化的烯醇中间体的 E/Z 构型来实现反应的非对映发散。
该研究成果近期发表在国际学术期刊ACS Catalysis上。杨晓瑜课题组2021级博士研究生沈国嵩为本文第一作者，上海科技大学为本论文第一完成单位，杨晓瑜教授为本文通讯作者。以上工作都得到国家自然科学基金资助项目（22222107，22171186）、上海科技大学双一流计划基金和上海科技大学启动资金的资助。
论文链接
Diastereodivergent Asymmetric [4+2] Cycloaddition of In Situ Generated ortho-Quinone Methides and Allenyl Ketones Enabled by Chiral Phosphoric Acid Catalysis
Guosong Shen, Faqian He, Wansen Xie, Huanchao Gu, and Xiaoyu Yang*
ACS Catal.2023, 13, 12472–12480
https://doi.org/10.1021/acscatal.3c02851
教授简介
杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚院士）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，研究方向是不对称催化方法学以及化学生物学，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜博士加入上海科技大学物质科学与技术学院，现任副教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得国家优秀青年基金、海外高层次人才引进计划、上海市浦江人才计划，2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。
课题组主页：https://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a51311/page.htm
杨晓瑜课题组现招聘博士后2名，待遇优厚（基本年薪30万起，博士后公寓、子女入读附属学校），诚邀优秀有机化学、药物化学博士加盟本课题组。
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