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精准治疗探索助力提升HR+乳腺癌部分人群的生存获益！

随着精准治疗理念的不断践行，激素受体阳性（HR+）乳腺癌作为曾经预后最好的亚型目前已不再具有明显优势，而远期复发风险却令人不容忽视。HR+早期乳腺癌患者治疗方案的制定依赖于乳腺癌的复发风险的评估，这对患者的临床诊疗策略优化有重要价值。多基因检测的出现进一步提高了基于肿瘤分子生物学行为评估患者复发风险的地位，其可帮助筛选豁免化疗的HR+乳腺癌优势人群，指导临床决策，助力提升治疗的“净获益”。事实上，对于乳腺癌的精准治疗其他亚型也有探索，但HR+乳腺癌的相关进展可谓走在最前面，下面让我们抽丝剥茧，一起来看看HR+早期乳腺癌的-精准治疗之路。

不断探索，多基因精准治疗的研究回顾

近年来，随着循证医学数据的累积及检测技术的不断进步，临床应用的多基因检测工具已有多种，21基因检测（Oncotype DX）、70基因（MammaPrint）、50基因(Prosigna,PAM50)及12基因(EndoPredict)，且均已在2023版NCCN指南[1]中得到推荐。其中21基因和70基因检测同为1类推荐，区别在于21基因可以更好的提供化疗获益预测，70基因可以提供预后评估信息，但在化疗获益预测方面的能力仍有待进一步探究。多基因检测通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗的决策，已成为能为患者制定最佳辅助治疗方案的重要工具。

■TAILORx研究[2]：21基因评估对于HR+早期乳腺癌中低风险患者或可豁免化疗

TAILORx研究是一项对比单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在HR+/HER2-/腋窝淋巴结阴性（AN-）且21基因检测为中度复发风险的早期乳腺癌患者术后治疗中疗效与安全性的大型多中心、随机对照临床研究。主要探究21基因中危组（复发评分（RS）：11～25分）患者从辅助化疗中获益的情况。研究共纳入10273名患者，所有入组患者均为年龄在18-75岁之间HR+/HER2-/AN-早期乳腺癌患者，肿瘤大小为1.1-5.0cm。患者被随机分配至单纯内分泌治疗组和内分泌治疗+化疗组。该项研究的主要研究终点为无侵袭性疾病进展生存期（iDFS），次要终点包括对侧乳腺的第二原发癌和任何原因导致的死亡。

图1. TAILORx研究设计

在2022年圣安东尼奥乳腺癌国际会议（SABCS）上，TAILORx研究公布了长达12年生存随访数据。研究发现，对于大多数（约2/3）HR+/HER2-/N-早期乳腺癌患者来说，如果21基因检测（Oncotype dx）为中度复发风险（乳腺癌RS介于11-25分之间），内分泌治疗联合化疗并没有改善患者的无病生存率（DFS），即内分泌治疗组非劣效内分泌治疗+化疗组。这一随访数据为约7成HR+早期乳腺癌患者（RS 0-25）豁免辅助化疗提供了最高水平的证据，国内外指南均进行了推荐。

此外，其他探索性结果和最初分析结果相似，对于年龄≤50岁RS 21-25的患者，化疗能显示出获益，对于年龄≤50岁RS 16-20的临床高危患者，化疗能显示出一定获益。另需注意的是，在RS 0-25评分的低、中风险亚组人群，虽然患者的复发率不超过10%，但可以看到，更多的复发事件发生于治疗5年后的随访过程中，并且乳腺癌无复发事件以大约每年1%的比例持续增长。

■MINDACT研究：70基因评估对于HR+/HER2-、N0-3患者辅助治疗具有重要决策作用

多中心、随机、III期临床研究MINDACT，从9个欧洲国家的112个学术和社区医院共计入组6693例年龄在18-70岁的患者，病理证实为原发性浸润性乳腺癌（分期为T1、T2或者可手术的T3），伴有1-3枚淋巴结转移，没有远处转移病灶，且WHO的体力评分为0-1。这些患者接受基因风险评估（使用Mammaprint 70基因检测工具）和临床风险评估（主要采用修改后的Adjuvant Online v8.0进行评估）。临床低危/基因低危患者不接受化疗，临床高危/基因高危患者接受化疗。两个评估方式结果不一致的患者1：1随机分配至化疗组和不化疗组。主要研究终点是临床高危/基因低危（C-High/G-Low）患者中不化疗组的5年无远处转移生存率（DMFS），以DMFS的95%可信区间下界高于92%为阳性结果；次要终点包括C-High/G-Low中化疗与不化疗之前的差别等。

图2. MINDACT研究设计

2020年更新数据显示[3]，中位随访8.7年后，≤50岁患者中化疗组的DMFS为93.6%，而豁免化疗组的DMFS为88.6%，仍有5%的相对获益，无法明确是否能豁免化疗；而＞50岁临床高危患者化疗无明显获益（DMFS：90.2%vs.90.0%），因此可推荐70基因检测用于临床高危、年龄大于50岁的患者，不推荐其在年龄≤50岁且临床高危的患者以及临床低危患者中的使用，这可能是因为目前专家组尚不能确定≤50岁且临床高危及临床低危HR+乳腺癌患者的治疗获益是来自化疗带来的细胞毒的杀伤作用，还是化疗导致的闭经带来的间接OFS作用。此外，70基因检测的获益人群也获得2022版ASCO乳腺癌指南[4]的一致推荐。

此外，通过70基因检测还识别出的超低风险患者，似乎具备这样的惰性特征：肿瘤＜2cm，淋巴结阴性，组织学分级为1或2级，雌激素受体阳性（ER+）。该项前瞻性研究中，无论临床风险状况如何，超低风险70基因检测特征的患者预后良好，8年乳腺癌特异性生存期（BCSS）≥99%，8年无远处转移间期（DMFI）为95%～98%。因此对于超低风险患者更应该通过低毒、减毒的治疗在不影响IDFS及OS的情况下提高患者的生存质量。

■Rxponder研究：HR+/HER2-绝经后早期乳腺患者可豁免化疗

RxPONDER研究入组5083例腋窝淋巴结阳性1-3个、RS≤25、HR+/HER2-乳腺癌患者（评分范围0～100），1∶1随机分配至仅内分泌治疗组或内分泌治疗+化疗组，50%患者接受TC方案（4或6周期）化疗，其余接受蒽环为基础的化疗方案。并且按照复发评分（0~13或14~25，复发评分使用21基因检验）、绝经状态、腋窝淋巴结清扫vs前哨淋巴结活检进行分层。主要研究终点是无浸润生存期（iDFS）。次要研究终点是总生存期（OS）、无远处转移生存（DDFS）和毒性等。

图3. RxPONDER研究设计

结果显示[5]，在RS≤25的绝经后患者（n=3350，67%）中，接受内分泌治疗+化疗组与内分泌治疗组的5年iDFS率无显著差异，91.9% vs. 91.3%（HR为1.02；95%CI，0.82-1.26；P=0.89）。两个治疗组在DDFS方面无显著差异（HR，1.05；95%CI，0.81-1.37；P = 0.70）。因此，伴有1~3个淋巴结阳性且复发评分≤25的HR+/HER2-绝经后早期乳腺患者可有效避免接受辅助化疗。

但是，在RS≤25的绝经前患者（n=1665，33%）中，接受内分泌治疗+化疗组的5年iDFS率为93.9%，而仅内分泌治疗组的5年iDFS率为89.0%，其相比未化疗组提高了5%。并且在所有亚组中，内分泌治疗+化疗组的iDFS获益均大于内分泌治疗组。因此，对于伴有1~3个淋巴结阳性且复发评分≤25的HR+/HER2-绝经前早期乳腺患者，应考虑辅助化疗。

■OFS为HR+乳腺癌的重要手段，联合化疗能否锦上添花？

我国《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)》指出[6]：对于 Oncotype Dx 检测的N0期患者，RS<11分时整体远处转移风险<4%，可考虑豁免化疗，RS为11-25分时需根据月经情况进行判断；对于<50岁的患者，RS为11-15分时可考虑豁免化疗，RS为16-25分时化疗可带来少量获益，但无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗或内分泌治疗联合OFS药物；对于>50岁的患者，可考虑豁免化疗，RS＞26分时建议化疗（推荐级别:1A）。对于Oncotype Dx检测的N1期患者，RS<26分时需要根据月经情况进行判断。对于绝经前患者，内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但 无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗联合OFS 药物；绝经后患者，可考虑豁免化疗，RS>26分时建议化疗（推荐级别:1A）。

对于MammaPrint检测的N0-1期患者，临床低风险时不推荐MammaPrint检测；临床高风险且基因低风险患者预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗（在N1期患者中，可能存在微小获益，但化疗获益大多见于<50岁的患者，尚未明确该化疗获益是否与化疗引起的OFS作用有关，因此这部分患者后续治疗中仍需要考虑OFS药物的使用）；临床和基因双高风险时建议化疗（推荐级别：1A）。

尽管多基因检测工具为术后辅助治疗临床决策提供了依据与指导，但在中国临床实践中，目前Oncotype Dx原研尚不可及，国内的21基因检测为仿制Oncotype Dx在不同单位间的结果可能存在差异或分歧，因此在选择时仍需谨慎。

未来可期，新辅助内分泌指导辅助精准治疗决策

目前在HR+早期乳腺癌患者的治疗中，我国术前内分泌治疗的应用相对有限，2021年ASCO新辅助治疗指南[7]已认可新辅助内分泌治疗对局部治疗降阶梯的积极作用。此外，越来越多的证据显示术前治疗中相关指标，如Ki-67指数等，可在后续治疗决策中发挥重要作用。这些指标是否可帮助决策豁免化疗或选择更适用于化疗的优势人群等问题均值得进一步探索。

■POETIC研究：新辅助内分泌Ki67指导辅助治疗方案

术前和围手术期芳香化酶抑制剂（POAI）治疗对HR+原发性乳腺癌患者有改善预后的潜力。此外，有学者认为相较于基线Ki-67指数，术前/围术期AI治疗2周后的Ki-67指数可以更好地预测患者预后。多中心、非盲、平行分组、随机对照III期POETIC研究旨在验证上述两个假说。该研究从英国130家医院入组4480例HR+早期乳腺癌患者。纳入患者为年龄≥50岁、WHO体力状态评分0～1分、绝经后女性、可手术乳腺癌，按2:1随机分为POAI组（n=2976）和对照组（n=1504）。主要终点为复发时间；次要终点为Ki-67≥10%或＜10%与疾病结局的相关性。

图4. POETIC研究设计

结果提示[8]，术前Ki67＜10%采用阿那曲唑或来曲唑治疗两周后Ki67仍＜10%的患者，5年iDFS率高达94.7%；术前Ki67≥20%采用阿那曲唑或来曲唑治疗两周后Ki67降低至＜10%的患者（这些患者辅助治疗方案中70%没有联合化疗），5年iDFS率高达91.6%。提示对于早期HR+乳腺癌，也可以根据新辅助AI两周治疗前后Ki67的情况，在辅助治疗中豁免化疗。

■ADAPT和ADAPTcycle研究：OFS辅助强化内分泌治疗或可带来更大的生存获益

WSG-ADAPT-HR+/HER2-研究（以下简称ADAPT研究）是目前第一个结合21基因检测和术前3±1周内分泌治疗应答情况指导早期乳腺癌系统治疗的研究。ADAPT 研究中，HR+/HER2-早期临床中高危风险乳腺癌患者（RS≤ 25 且内分泌反应差，或RS>25 且内分泌反应良好的p/cN0-1患者或RS≤25且内分泌反应良好的c/pN2-3患者）在手术或组织活检前接受了3±1周诱导内分泌治疗（如用OFS，需>2周），根据筛选，RS 0-11或RS 12-25且内分泌治疗应答（诱导后Ki67≤10%）的患者将被豁免化疗[9]。WSG-ADAPTcycle-HR+/HER2-研究（以下简称ADAPTcycle研究）在ADAPT研究基础上，进一步评估了在筛查中被确定为中等风险的HR+/HER2-患者是否能够从CDK4/6i联合 内分泌治疗中获益。共同的主要终点是无病生存和无远处转移生存。

图5. ADAPT和ADAPTcycle 研究设计

2022ESMO大会公布了ADAPT和ADAPTcycle研究的更新数据，结果表明[10]：对于年龄≤50岁（绝经前）人群，在TAM或AI中添加OFS显著提高绝经前患者的ET应答率，与Al治疗的绝经后患者相当。针对年龄≤50岁人群，AI+OFS效果较TAM+OFS可获得更高缓解率。此外，ADAPT研究远期预后分析（中位随访时间60个月）显示，内分泌治疗应答与较好的无浸润病变生存相关（HR：0.73，95% CI：0.56～0.94，P=0.017），且不论是绝经后、绝经前甚至年轻患者，均可观察到这种趋势。上述研究共同表明，OFS辅助强化内分泌治疗可能为绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来更大生存获益。

早期乳腺癌的治疗目标强调治愈，但仍有部分患者面临近期或远期的复发转移风险。基于各类风险评价工具对患者复发风险进行精准分类，正在广泛影响临床实践及未来的探索方向。同时，对于HR+早期乳腺癌，部分去化疗的中危人群是否需要强化内分泌治疗也是临床需要斟酌的关键问题，既往接受过化疗的HR+乳腺癌患者也同为OFS获益人群[11]。随着循证医学的研究积累，临床也在积极探索根据肿瘤对内分泌治疗的敏感度， 筛选出最精准、个体化、科学合理的治疗策略，从而为患者带来更大的生存获益。早期乳腺癌的未来将是个体化治疗决策时代，对患者进行精准化的治疗，才能造福更多乳腺癌患者。

参考文献

[1] NCCN Guidelines Invasive Breast Cancer Version 3.2023.

[2] Joseph A.Sparano,GS1-05 Trial Assigning Individualized Options for Treatment(TAILORx):An Update Including 12-Year Event Rates.2022 SABCS.GS1-05.

[3] Piccart M，van't Veer LJ，Poncet C，et al.70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer:updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age.Lancet Oncol 2021 Apr;22(4):476-488.

[4] Andre F，Ismaila N，Allison KH，et al.Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer:ASCO Guideline Update.J Clin Oncol.2022 Jun 1;40(16):1816-1837.

[5] Kalinsky K , Barlow WE , Gralow JR, e t al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336-2347.

[6]基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）. 中国癌症防治杂志. 2022,14(4):346-362.

[7] Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. 2021.

[8] Smith I , Robertson J , Kilbur L, et al. Long-term outcome and prognostic value of Ki67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1443-1454.

[9] Oleg Gluz, Kuemmel S, Nitz U,et al. Nab-paclitaxel weekly versus dose-dense solvent-based paclitaxel followed by dose-dense epirubicin plus cyclophosphamide in high-risk HR+/HER2- early breast cancer: results from the neoadjuvant part of the WSG- ADAPT-HR+/HER2- trial. Ann Oncol. 2023 Jun;34(6):531-542.

[10] Oleg Gluz, et al. Analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials – Endocrine therapy response in breast cancer. 2022 ESMO. LBA14.

[11] H. J. Burstein, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021.Annals of oncology. 2021Jul;32(10):1216-1235.

专家简介

李永清 教授

山东省肿瘤医院乳腺外科二病区 主任 主任医师 硕士生导师

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会 常委/青年委员会 副主任委员

山东省医学会 外科学分会 乳腺外科学组 副组长

山东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会 副主任委员

山东中医药学会乳腺疾病专业委员会 副主任委员

《中华肿瘤杂志》第八届编辑委员会 编委

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审批编号CN-122719 过期日期2024-9-25

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