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德曲妥珠单抗打破临床困局，开启HER2低表达乳腺癌靶向治疗新篇章，CDK4/6抑制剂经治、肿瘤负荷高、疾病快速进展、基线伴有脑转移等患者均一致获益。

HER2低表达乳腺癌约占总体乳腺癌的45％~55％[1]，患者群体十分庞大。临床对于这一分型定义为HER2免疫组化（IHC）评分为1+或IHC评分为2+且原位杂交（ISH）阴性。传统抗HER2靶向药物仅针对HER2阳性乳腺癌有效[2]，因缺乏针对性治疗手段，既往HER2低表达乳腺癌往往被视为HER2阴性，并根据HR状态分别接受相应的治疗。凭借在DESTINY-Breast04（DB04）研究[3]中针对HER2低表达晚期乳腺癌患者的卓越疗效，德曲妥珠单抗打破了这一困境，使得HER2低表达正式被确立为乳腺癌新的治疗分型，这类患者也由此获得抗HER2靶向治疗的机会。基于DB04研究成果，德曲妥珠单抗已经获得NMPA批准，单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

德曲妥珠单抗的获批上市对于改写乳腺癌治疗格局具有重要意义。传统意义上的HR+/HER2-乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）与HER2低表达人群存在重叠，其中HR+/HER2低表达乳腺癌约占HR+/HER2-乳腺癌的2/3[2]，这类患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后尚无标准推荐，可选方案主要包括内分泌联合靶向治疗（如PI3K抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib、mTOR抑制剂依维莫司、另一种CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂西达本胺等）、内分泌单药（如口服SERD）以及化疗等。但是这些方案为患者带来的生存获益仍有待进一步提高。HER2低表达TNBC约占所有TNBC的1/3[2]，化疗是其主要系统治疗手段，但一线到后线化疗的总体疗效有限且安全性较差。DB04研究入组的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，大约70%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，针对这部分人群的亚组分析显示，德曲妥珠单抗仍有显著获益。并且DB04研究针对HER2低表达TNBC患者的探索性分析也表明，德曲妥珠单抗能获得与总人群一致的生存获益。这些共同提示德曲妥珠单抗或为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌以及晚期一线化疗经治的HER2低表达TNBC患者提供有效治疗选择。

2022年SABCS大会公布的DB04研究亚组分析[4]，旨在探索德曲妥珠单抗应用于HER2低表达晚期乳腺癌临床特定人群的疗效与安全性，进一步巩固了德曲妥珠单抗临床应用的循证依据。医学界肿瘤频道特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授针对德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中的治疗突破、获益人群以及临床应用等内容发表真知灼见。

重塑格局，德曲妥珠单抗为HER2低表达晚期乳腺癌提供标准治疗选择

DB04研究是首个在HER2低表达乳腺癌中取得阳性结果的国际III期临床试验，研究纳入557例不可切除和/或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者，入组患者既往接受过1-2线晚期化疗，其中HR阳性患者为内分泌难治型，2:1随机分配至德曲妥珠单抗组和研究者选择的化疗（TPC）组，结果表明[3]：

  • 在HR+患者中, 与TPC 组相比, 德曲妥珠单抗组的中位PFS显著获益( 10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，P<0.0001 )，几乎延长一倍，疾病进展或死亡风险显著降低近50%。在OS 方面，德曲妥珠单抗组也显示出突破性生存获益，较TPC组延长超过6个月（23.9个月vs. 17.5个月，HR =0.64，P<0.0028）；客观缓解率（ORR）是TPC组的3倍多，两组分别为52.6% vs.16.3%；

图1. DB04研究中HR+患者的PFS和OS结果

  • 在HR-患者中，德曲妥珠单抗组对比TPC组的中位PFS分别为8.5个月vs. 2.9个月（HR=0.46，95% CI 0.24-0.89）；中位OS分别为18.2个月 vs. 8.3个月（HR=0.48，95% CI 0.24-0.95），同样显示出较大优势。此外，德曲妥珠单抗组的ORR达到50%，是化疗组16.7%的近3倍。

图2. DB04研究中HR阴性患者的PFS和OS结果

图3. DB04研究中HR+和HR-患者的ORR结果

DB04研究结果确立了HER2低表达为新的可靶向治疗临床亚型，而德曲妥珠单抗则是HER2低表达晚期乳腺癌领域目前首个且唯一获批的标准治疗选择。

群体细分，德曲妥珠单抗为CDK4/6i经治和辅助化疗快速进展HER2低表达乳腺癌患者提供新选择

2022年SABCS大会公布了DB04研究的亚组分析数据[4]，包括是否CDK4/6抑制剂经治、不同疾病负荷状态（低：0-2；高：3个及以上转移灶）、疾病是否快速进展、基线是否脑转移等亚组均显示出与总人群一致的获益趋势。

图4. DB04研究各亚组中位PFS结果

不管患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，德曲妥珠单抗相比化疗组都有显著获益：

  • CDK4/6抑制剂经治：10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55，95% CI 0.42-0.73；

  • CDK4/6抑制剂未经治：11.7个月 vs 5.9个月，HR=0.42，95% CI 0.28-0.64。

图5. 无论是否CDK4/6抑制剂，患者均能显著获益

并且不管患者是否为疾病快速进展（辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内复发），也观察到相同获益趋势：

  • 疾病快速进展：8.2个月 vs 2.2个月，HR=0.38，95% CI 0.12-1.21；

  • 非疾病快速进展：9.9个月 vs 5.3个月，HR=0.51，95% CI 0.41-0.64。

此外，DB04亚组分析还表明，在接受和未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者以及低和高肿瘤负荷患者中，总体安全性特征基本一致，且未观察到间质性肺病（ILD）发生率的明显差异。

图6. DB04研究亚组分析的安全性结果

DB04研究亚组分析数据进一步支持了德曲妥珠单抗作为新的标准治疗方案在HER2低表达转移性乳腺癌患者各临床相关亚组中的使用。目前，德曲妥珠单抗针对HER2低表达晚期乳腺癌（无论HR状态如何）的适应症已经获批上市，相信随着国内药物可及性的提高，德曲妥珠单抗将会为更多HER2低表达晚期乳腺癌患者带来更大生存获益。

专家点评

HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，对于不合并内脏危象者，CDK4/6抑制剂联合内分泌是目前公认的一线标准治疗方案，但其原发性或继发性耐药仍不可避免[5]。既往CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，再次接受内分泌治疗或化疗获益皆有限。大样本回顾性研究结果[6]显示，CDK4/6抑制剂治疗失败后化疗的中位无进展生存期（PFS）约3.7~6.6个月，内分泌单药治疗的中位PFS约2.8~3.8个月，内分泌联合靶向治疗的中位PFS约为3.3~5.4个月，总体获益较为有限。而DB04研究亚组分析[4]表明，德曲妥珠单抗能为CDK4/6抑制剂经治患者带来长达10.0个月的中位PFS，极大程度上满足了这类患者的未尽之需，并有望为内分泌难治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者提供一种有效治疗选择。

2023年ESMO转移性乳腺癌指南[7]指出，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及靶向联合内分泌两线经治的HR+/HER2低表达乳腺癌患者均推荐使用德曲妥珠单抗。并且2023年ESMO低表达共识[8]也指出，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗和至少一线既往化疗（或在[新]辅助化疗后6个月内发生进展）且被视为内分泌难治性疾病的HER2低表达（IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH阴性）、HR阳性转移性乳腺癌患者，如果没有禁忌症，推荐接受德曲妥珠单抗治疗。在德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗均可用的情况下，应优先考虑德曲妥珠单抗[II，A]。2023年NCCN V4版乳腺癌指南[9]则推荐：内脏危象或内分泌难治的HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者二线推荐德曲妥珠单抗（1类证据，优选）。

TNBC约占总体乳腺癌的15%-20%[10]，尽管针对不同靶点的靶向治疗药物和针对免疫检查点的免疫治疗药物的出现，一定程度上改善了晚期TNBC患者的生存获益，但是诸如PARP抑制剂（TNBC中gBRCA1/2突变的占比约为15%-20%[11]）、免疫治疗（TNBC中PD-L1表达的占比约为20%-64.47%[12,13]）仅针对特定人群有效。目前临床上大多数晚期TNBC的治疗手段仍以化疗为主，但是化疗的总体获益较为有限，研究表明，晚期TNBC ≥2线化疗的中位PFS不超过4个月[14,15]，亟待探索更为有效的治疗手段。DB04研究[3]表明，德曲妥珠单抗治疗既往中位化疗线数为1线的HER2低表达TNBC患者的中位PFS长达8.5个月，一举突破临床困境，或成为HER2低表达TNBC的二线治疗新选择。2023年NCCN V4版乳腺癌指南[9]推荐：对于不携带gBRCA1/2突变的HER2低表达TNBC，二线治疗方案可选择德曲妥珠单抗（1类证据，优选）。

并且DB04研究亚组分析[4]表明，既往辅助化疗快速进展（辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内复发）的HER2低表达乳腺癌患者接受德曲妥珠单抗治疗的中位PFS长达8.2个月。FDA在审查时考虑，尽管样本量较小[DB04研究中共有22例符合该标准的患者（德曲妥珠单抗组14例，TPC组8例患者）]，但考虑到这类人群因缺乏明确有效治疗手段而预后较差，因此，基于DB04研究的支持性数据，虽然该研究入组人群中辅助化疗快速进展的患者既往在转移性疾病阶段未接受过治疗，FDA 仍将这类患者纳入德曲妥珠单抗的适应症人群中[16]。

综上，德曲妥珠单抗打破了传统的乳腺癌HER2“非阳即阴”二元分类格局，使得原来定义的HER2阴性乳腺癌患者细分出HER2低表达人群，并成功奠定了HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗地位。DB04研究阳性结果的公布，为 HR+/HER2低表达乳腺癌以及HER2低表达TNBC患者提供了有效的靶向治疗机会，极大程度提升了这类患者的生存获益。并且对于CDK4/6抑制剂经治及辅助化疗快速进展的人群，德曲妥珠单抗也是可选的有效治疗手段。

专家简介

李曼 教授

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任

辽宁省特聘教授

辽宁省百千万人才百人层次

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

大连市医学会肿瘤分会主任委员

参考文献

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