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新型ADC药物在HER2表达、HER2扩增、HER2突变实体瘤中广泛布局，或全面开启泛瘤种抗HER2靶向治疗新时代。

HER2是由ERBB2基因编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一。HER2介导细胞生长、分化和存活，其不同变异形式与肿瘤的发生发展密切相关[1]。HER2变异形式包括蛋白过表达、基因扩增和基因突变，广泛分布于超过100种肿瘤。由于肿瘤生物学、异质性、人种、检测方法以及定义等因素存在差异，不同肿瘤中HER2变异的类型和发生率存在明显差异，但大多数都提示了疾病的不良预后[2]。

目前HER2已经成为乳腺癌、胃癌/胃食管交界处腺癌（后文简称为胃癌）、肺癌等治疗领域的确定靶点，新型ADC药物在HER2过表达或HER2扩增以及HER2低表达乳腺癌，HER2过表达或HER2扩增胃癌，以及HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）等中积极探索，部分疗效已经得到确证。不仅如此，新型ADC药物还在更多HER2变异实体瘤中进行积极探索，以期开拓更广泛的适应症版图。

医学界肿瘤频道特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授围绕以下问题分享观点：①ESMO官方期刊《Annals of Oncology》（IF: 50.5）发表的一项在多种实体瘤患者中进行的大型队列研究，近半数实体瘤存在HER2表达；②基于DESTINY-PanTumor02研究成果，新型ADC药物首次获得FDA授予HER2阳性（IHC 3+）泛瘤种突破性疗法认证（BTD）；③此外，新型ADC药物还在HER2扩增、HER2突变泛瘤种进行积极探索，2023年ESMO大会还将公布在HER2突变泛瘤种中的DESTINY-PanTumor01研究数据（摘要号：654O）。现将主要内容梳理如下，以飨读者。

首个在多种实体瘤中进行的大型队列研究表明，近半数实体瘤存在HER2表达

HER2过表达或扩增是乳腺癌和胃癌中经过验证的预后和预测生物标志物。既往乳腺癌和胃癌中HER2状态依据曲妥珠单抗的疗效而定，HER2阳性和HER2阴性二分类模式由此确立。目前美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 仅针对乳腺癌[3]和胃癌[4]制定了明确指南，临床上评估其他肿瘤类型中HER2表达状态时，往往参考乳腺癌或胃癌指南。通常HER2阳性定义为免疫组化（IHC）检测到HER2过表达或原位杂交 (ISH) 检测到ERBB2基因扩增，即IHC 3+或IHC 2+/ISH+。而诸如IHC 2+/ISH-、IHC 1+、IHC 0患者则被视为HER2阴性。值得强调的是，在乳腺癌中，得益于新型ADC药物的问世，使得HER2阴性人群被进一步细分为HER2低表达（IHC 2+/ISH-、IHC 1+）和HER2 0，打破了既往乳腺癌HER2“非阳即阴”的二分类模式，这也为探索其他瘤种HER2低表达人群的抗HER2靶向疗法提供了参考依据。

事实上，从当前研究证据来看，许多肿瘤类型均由HER2驱动，可作为新型抗HER2靶向治疗的潜在获益人群。目前研究者已经通过IHC或新一代测序（NGS）评估了实体瘤中HER2阳性的发生率，但HER2低表达发生率尚不清楚。此外，原发灶与转移灶样本之间HER2低表达状态的变化还有待探究。不仅如此，HER2基因组改变和HER2表达之间的相关性仍然未知[1]。

近期，《Annals of Oncology》权威期刊发表的一项在多种实体瘤患者中进行的大型队列研究[1]，针对上述问题进行了探讨。该研究通过IHC评估4701例实体瘤患者的HER2表达状态；在配对的乳腺癌和胃癌原发灶和转移灶样本中通过IHC评估HER2表达，并通过ISH评估HER2扩增状态；在非乳腺癌和非胃癌样本中，通过NGS评估HER2表达与ERBB2基因组改变之间的相关性。其主要研究成果如下：

▌实体瘤中HER2表达状态

研究纳入患者的HER2 IHC评分分布总结见表1和图1。在10.3%的乳腺癌 (270/2,611)、13.9%的胃癌(29/208)、21.6%的尿路上皮癌 (38/176)、14.3%的宫颈癌 (2/14)、12.6%的子宫内膜癌 (16/127) 和12.5%的唾液腺癌 (6/48)中观察到HER2过表达（IHC 3+）（表1）。当同时考虑ISH结果时，发现HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+伴扩增）乳腺癌和胃癌的占比分别为14.8%和15.7%。

但在一些瘤种中，HER2表达并不常见。例如在黑色素瘤、生殖细胞/睾丸、胸腺、阴道或肛门癌症中均未观察到HER2表达（IHC 0）。且大部分肉瘤 (35/37，94.6%)、甲状腺癌 (54/56，96.4%)、肾细胞癌 (18/19，94.7%)、头颈部腺样囊性癌 (9/10，90%) 和前列腺癌 (27/31，87.1%)患者为HER2阴性（IHC 0）。

图1. 不同瘤种中HER2 表达情况

表1. 不同瘤种中HER2表达情况

▌HER2低表达的发生率

HER2 IHC 1+或2+在不同瘤种中的分布如下：乳腺癌47.1%( 1,229/2,611)，胃癌34.6%( 72/208)，唾液腺50.0%( 24/48)、肺癌46.9%(99/211)、子宫内膜癌46.5%(59/127)、尿路上皮癌46%(81/176)、胆囊癌45.4%(15/33)（图1）。

在2,597例乳腺癌患者和204例胃癌患者中评估了HER2 ISH结果，发现HER2低表达（HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+且未扩增）患者的比例分别为42.4%和31.9%。

通过IHC和ISH检测的HER2表达/扩增水平分布分别见图 2A-B 和图2C-D（乳腺癌和胃癌病例）。当对可评估患者的两种HER2检测结果进行分析时，乳腺癌 (n=850) 和胃癌(n=45)病例中 HER2低表达比例分别为44.0%和22.2%（图2E）。未进行ISH分析的HER2 2+乳腺癌和胃癌样本从该分析中排除。

图2. 在IV期乳腺癌和胃癌患者转移灶样本中评估的HER2表达水平分布。(A)乳腺癌病例HER2 IHC表达水平分布的饼图 (n=867) (B)可评估乳腺癌病例HER2 ISH水平分布的条形图 (C) 胃癌病例HER2 IHC表达水平分布的饼图 (n=48) (D) 可评估胃癌病例HER2 ISH水平分布的条形图 (E)乳腺癌 (n=850) 和胃癌(n=45) 病例中HER2表达水平分布的条形图

该研究表明在大约一半（49.8%）的实体瘤中能检测到HER2表达（IHC 1-3+），其中HER2低表达广泛存在于不同瘤种：乳腺癌（47.1%）、胃癌（34.6%）、唾液腺癌（50.0%）、肺癌（46.9%）、子宫内膜癌（46.5%）、尿路上皮癌（46%）、胆囊癌（45.5%）。这也提示了更多HER2表达实体瘤患者从抗HER2靶向治疗中获益的可能性，为后续泛瘤种抗HER2治疗探索树立了信心。

新型ADC药物广泛布局，或开启泛瘤种抗HER2靶向治疗新时代

过去几十年，大多数抗肿瘤治疗药物基于癌症类型开发。随着医学的深入发展，研究者们发现癌症是一组由复杂分子机制驱动的异质性疾病，因而开发靶向癌症所携带的特定分子改变的疗法逐渐成为近年来的探索热点。在近6年的时间内，FDA一共批准了7款针对多个癌症类型的特定分子改变的靶向药物（获批适应症见表2）[5]。

表2. FDA获批7款针对多个癌症类型的特定分子改变的靶向药物

HER2过表达、HER2扩增、HER2突变广泛存在于多种瘤种中（发生率见图3），近年来，HER2靶向ADC药物在泛瘤种中进行了广泛探索。NCI-MATCH试验（EAY131）子研究[6]在HER2扩增泛瘤种（除乳腺癌和胃癌）中评估了T-DM1的疗效和安全性，研究共入组38例患者，其中36例纳入疗效分析，仅2例患者（5.6%）观察到部分缓解。研究并未达到客观缓解率（ORR）主要终点。并且6个月的无进展生存率（PFS）仅为23.6%。2023年ASCO大会公布了另外一项T-DM1在HER2扩增泛瘤种中的研究[7]探索，89例经NGS确认的HER2扩增泛瘤种患者分为4个队列：肺癌（n=19例）、唾液腺癌（n=16例）、子宫内膜癌（n=24例）和其他肿瘤（包括结直肠癌、胆道癌、卵巢癌、胰腺癌、泌尿道癌、宫颈癌、壶腹癌，n=30例）。研究结果显示，总体ORR为34%，中位PFS为3个月，中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月。其中唾液腺癌ORR为87.5%，中位PFS为12.2个月，中位DOR为13个月；非小细胞肺癌ORR为47%，中位PFS为5.5个月；子宫内膜癌ORR为21%；其他肿瘤ORR为8%，DCR为53.3%。总体而言，不同研究报道T-DM1的临床获益并不一致，其在泛瘤种中的治疗潜力还有待进一步探索。

图3. 不同瘤种中HER2过表达、HER2扩增、HER2突变的发生率

新型ADC药物在不同HER2变异形式的泛瘤种中也展开了积极探索，基于DESTINY-PanTumor02研究的卓越成果，T-DXd治疗HER2阳性泛瘤种已经获得FDA授予BTD，这意味着新型ADC药物极大可能获批成为首个泛瘤种抗HER2疗法，从而惠及更多HER2表达实体瘤患者。不仅如此，新型ADC药物还在HER2扩增、HER2突变泛瘤种中进行布局，相关研究进展同样备受领域学者重点关注。


▌HER2蛋白表达

DESTINY-PanTumor02研究是一项全球、多中心、多队列、开放标签II期临床试验，评估了T-DXd(5.4mg/kg)治疗HER2表达实体瘤的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他瘤种（除乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌）。入组患者经当地或中心实验室检测，其HER2表达状态为IHC 3+或IHC 2+，既往允许接受过抗HER2治疗。主要终点为研究者评估确认的客观缓解率（ORR）。

图4. DESTINY-PanTumor02研究设计

2023年ASCO大会公布了DESTINY-PanTumor02研究的中期分析结果[8]，数据截至2022年11月16日，研究共入组267例患者。包括40例宫颈癌、40例子宫内膜癌、40例卵巢癌、41例胆道癌、25例胰腺癌、41例膀胱癌、40例其他瘤种。总人群中研究者评估的ORR为37.1%，中位缓解持续时间（DOR）长达11.8个月。各瘤种队列中包括宫颈癌（50.0%）、子宫内膜癌（57.5%）、卵巢癌（45.0%）、胆道癌（22.0%）、膀胱癌（39.0%）和其他瘤种（30.0%）均显示出较高的ORR获益，胰腺癌的ORR为4.0%。

表3. DESTINY-PanTumor02研究的疾病缓解结果

亚组分析显示，总人群中IHC 3+组的ORR为61.3%，中位DOR为22.1个月；IHC 2+组的ORR为27.2%，中位DOR为9.8个月。

图5. DESTINY-PanTumor02研究根据HER2状态分层的ORR结果

总之，该研究表明T-DXd在包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均显示出深度且持久的疾病缓解，并且不同HER2表达水平人群均有效，总体安全性良好。基于该研究成果，2023年8月31日，FDA授予T-DXd新的突破性疗法认证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者，这些患者在既往治疗后疾病进展，并且没有令人满意的替代疗法。这意味着T-DXd即将收获第5个获批适应症，进一步扩大其获益人群边界。

▌HER2扩增

HER2扩增是一种重要的HER2变异形式，研究发现在上皮来源的恶性肿瘤中更易检测到HER2基因扩增[9]。有研究表明，诸如食管癌、膀胱癌中，较高的HER2扩增水平与抗HER2靶向治疗的临床应答增加有关[9,10]。提示了在更多HER2扩增实体瘤中探索抗HER2靶向治疗的潜力。

HERALD/EPOC1806 是一项多中心、II期临床试验，旨在评估T-DXd在通过血浆游离DNA（cfDNA）识别HER2扩增的不可切除晚期实体瘤[食管癌、胰腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、唾液腺癌、头颈部癌、其他（排除胃癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胆道癌或子宫癌肉瘤）]中的疗效和安全性。入组患者对标准治疗 (SoC) 难治或不耐受或无SoC可用。主要终点是研究者评估的ORR。

图6. HERALD研究设计

2023年ASCO大会公布的结果表明[11]，总人群中研究者评估的ORR为56.5%，DCR为90.3%，中位DOR为8.8个月，呈现出深度且持久的疾病缓解；中位PFS为7.0个月，中位OS为14.6个月。并且总体安全性特征良好。该研究为抗HER2疗法应用于HER2扩增实体瘤提供了令人鼓舞的循证依据，而HER2基因扩增或将作为抗HER2靶向治疗的又一独立生物标志物。

图7. HERALD研究中肿瘤缓解情况

图8. HERALD研究中随时间变化的肿瘤缓解，以及DOR、PFS和OS结果

▌HER2突变

HER2激活突变可诱导配体非依赖性HER2信号传导并促进肿瘤发生，一项针对超过50,000例患者进行的分析显示，包括小肠癌、膀胱癌、宫颈癌、壶腹癌、皮肤癌（非黑色素瘤）等多种实体瘤中均可观察到HER2突变[12]。

临床前研究[13]显示，HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强，从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性。早在I期DS8201-A-J101研究[14]中，T-DXd在HER2突变肿瘤患者中就已显示出初步的抗肿瘤活性，在19例患者中观察到9例(47.4%)获得疾病缓解。并且基于DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02研究中的优异成果，T-DXd治疗HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症得以获批，但目前尚未有针对其他HER2突变实体瘤患者的靶向疗法。

DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219)是一项开放标签、多中心、单臂、II期研究，旨在评估T-DXd治疗携带HER2激活突变的不可切除和/或转移性实体瘤（不包括NSCLC）患者的疗效与安全性。入组患者 (N≈100，每种肿瘤类型最多约20例患者) 在既往晚期或转移性疾病治疗后发生进展，或无令人满意的替代治疗选择。允许既往接受过抗HER2靶向治疗。主要终点是独立中心审查（ICR）根据RECIST v1.1标准评估的确认的ORR。期待2023年ESMO大会公布阳性结果（摘要号：654O），为T-DXd应用于更多HER2突变实体瘤患者提供夯实的循证证据。

图9. DESTINY-PanTumor01研究设计

总结

HER2不同变异形式广泛存在于实体瘤，为抗HER2靶向疗法的探索提供了理论基础。在这条探索之路上，新型ADC药物可谓走在前列，包括在HER2表达、HER2扩增、HER2突变泛瘤种中都进行了积极探索，期待随着更多研究成果的披露，更多不同HER2变异形式实体瘤患者能够获得从新型ADC药物治疗中获益的机会， 由此全面开启泛组织肿瘤抗HER2疗法的新时代。

专家简介

朱丽 教授

上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科 科主任

香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士，

主任医师，博士生导师，法国巴黎第七大学访问学者

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长

上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员

中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委

主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊

J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究

参考文献：

[1]Uzunparmak B,Haymaker C,Raso G,et al.HER2-low expression in patients with advanced or metastatic solid tumors.Ann Oncol.2023 Aug 22:S0923-7534(23)00803-7.

[2]Zeng J,Ma W,Young R B,et al.Targeting HER2 genomic alterations in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Journal of the National Cancer Center,2021.

[3]Wolff AC,Hammond MEH,Allison KH et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update.Journal of Clinical Oncology 2018;36:2105-2122.

[4]Bartley AN,Washington MK,Ventura CB et al.HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma:Guideline From the College of American Pathologists,American Society for Clinical Pathology,and American Society of Clinical Oncology.Arch Pathol Lab Med 2016;140:1345-1363.

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[14]Tsurutani J,Iwata H,Krop I,et al.Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan:A Dose-Expansion,Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors.Cancer Discov.2020 May;10(5):688-701.

审批编号：DSCN-20230927-00006
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