2023年10月5日下午3点左右（美国东部时间），2023年第6场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议尘埃落定，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 [BICR] 的无进展生存期 [PFS] ）无法被可靠地解释。

与大多数ODAC会议关注研究结果的获益-风险评价不同，此次会议集中于临床试验设计和实施过程中的系统性偏倚问题，FDA会前材料明确指出：FDA并未就CodeBreaK 200能否支持sotorasib由加速审批（AA）转换为常规审批征求委员会意见，而是期望讨论其结果能否被可靠地解释以及是否是一项充分且良好对照的试验（adequate and well-controlled trial）。

前情回顾：

针对此次ODAC的讨论议题及投票结果，医药魔方Med公众号、DeepMed数据库联合中国医学科学院肿瘤医院GCP中心，将于10月17日（星期二）17:00就KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗现状及研发格局进行直播讨论，欢迎大家预约观看。

· 背景回顾

KRAS突变作为人类肿瘤最常见的驱动因素之一，长期被认为是“不可成药靶点”，KRAS蛋白开关口袋II（switch pocket II）的发现使靶向KRAS G12C突变成为可能。约13%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变，目前一线标准治疗为免疫检查点抑制剂±含铂化疗，大多数患者在治疗期间或之后出现疾病进展，在KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib获批前，多西他赛±雷莫西尤单抗为二线标准治疗方案，真实世界数据显示，KRAS G12C突变晚期NSCLC二线治疗的mPFS约为4.0个月，mOS约为9.5个月，仍存在极大的未满足临床需求。

2021年5月，sotorasib基于一项单臂、多中心、I/II期 CodeBreak 100研究（NCT03600883）获得FDA加速批准（AA）用于既往至少接受一次全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。中位随访15.3个月，在124名可评估疗效的患者中，ORR为37.1%（3.2%为CR），中位DOR为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。安全性方面，69.8%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），19.8%（25例）发生3级AEs，0.8%（1例）发生4级AEs。

作为验证sotorasib临床获益的上市后要求（Postmarketing Requirement）的一部分，申办方开展了一项开放标签、随机、多中心、III期CodeBreaK 200研究（NCT04303780），既往接受过含铂化疗以及PD-1或PD-L1抑制剂后进展的患者，随机1:1接受sotorasib（960 mg po qd）或多西他赛（75mg/m2 iv q3w），主要终点为ITT人群BICR评估的PFS（筛查时进行影像学评估，之后每6周进行一次至第49周，之后每9周一次）。研究共纳入345例患者，中位随访17.7个月，sotorasib组（n=171）和多西他赛组（n=174）中位PFS分别为5.6月和4.5月（HR=0.66，95%CI 0.51-0.86，P=0.0017），达到了主要终点，但关键次要终点OS没有显著差异（10.6 vs 11.3月，HR=1.01，95%CI 0.77-1.33，P=0.53）。

（CodeBreaK 200研究设计及结果：医药魔方DeepMed数据库）

值得注意的是，在申办方后续与FDA讨论确定的方案修正案3中将估计样本量由650名调整为330名，并允许多西他赛组患者疾病进展后接受Sotorasib治疗（已完成99%患者入组）。2023年2月，基于CodeBreaK 200研究，申办方向FDA递交sotorasib用于既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者的补充新药申请（sNDA 214665 s005）。

（sotorasib临床研发历程：FDA材料）

· 来自FDA的灵魂拷问FDA：Is CodeBreaK 200 an adequate and well-controlled trial?

尽管CodeBreaK 200达到主要终点，但FDA注意到Sotorasib组中位PFS获益（~5周）小于影像学随访间期（6周），考虑到影像学随访间期结束时进行PFS评估具有固有误差，即实际可能在间期内任何时间点出现进展，FDA基于区间删失（interval censoring，对于随访间期结果评估为疾病进展的患者，假设事件可能在间期任何时间发生）进一步分析显示Sotorasib组mPFS为4.47月（95%CI 3.9-7.8），多西他赛组为4.3月（95%CI 2.9-4.8），尽管仍显示统计学差异（HR=0.71，95%CI 0.54-0.95），但两组差值仅约为5天。此外两组OS未显示统计学差异，使FDA对Sotorasib组的实际临床获益表示担忧。

（BICR评估PFS的区间删失分析：FDA材料）

进一步分析显示，CodeBreaK 200结果受到多种来源的系统性偏倚影响，引起了FDA对其能否作为一项充分且良好对照的临床研究的担忧。FDA认可由于给药方式（静脉 vs 口服）和毒性特征的不同，研究采取开放式标签设计，但由于了解治疗分配情况，特别是已知多西他赛疗效不佳的情况下，研究者和患者的态度及行动（治疗依从性、患者管理和疾病评估等试验相关活动）可能受到系统性偏倚的影响。虽然任何试验均存在这种偏倚，但CodeBreaK 200研究的边际PFS获益和无差异的OS结果可能难以克服研究潜在的整体偏倚，进而难以可靠地确定Sotorasib相比多西他赛的优效性。

对此，FDA指出一项充分且良好对照的研究需满足以下特征：

a）明确说明的研究目的及分析方法

b）允许与对照进行有效对比的研究设计

c）采用充分的措施尽量减少受试者分配至不同治疗组的偏倚以保证组间可比性

d）采用充分的措施尽量减少受试者、观察者和数据分析人员的偏倚

e）明确且可靠的缓解评估方法

f）充分分析研究结果以评估药物作用

经过FDA审查，CodeBreaK 200研究在以下方面违背上述原则：

1）多西他赛组的早期脱落率较高且可能发生随机化丢失，未采取适当的措施将患者分配至治疗组的偏倚降至最低，以确保组间可比性。（c/d）

随机分配至Sotorasib组的患者仅1%（2/171）未开始治疗，而多西他赛组为13%（23/174），且并未集中于某个试验中心。未治疗患者的较大不平衡不仅是系统性偏倚的潜在指征，也是影响疗效评估的偏倚来源。此外多西他赛组20名患者在随机化后5周内撤回知情同意并立即删失导致随机化丢失（Sotorasib组无此类患者），其所提供的与确定治疗效果相关的信息极少，因此不清楚这部分患者仍留在试验中对试验结果的影响（当对照组脱落患者的预后优于继续试验的患者时，Sotorasib的治疗效果可能被高估）。虽然统计技术可以调整已知的预后因素，但无法调整间接影响结局的不可测量因素（如社会经济地位、患者对治疗选择的认识，患者意愿等）。

（两组患者早期脱落率不一致：FDA材料）

2）对于研究者和BICR之间进展评估不一致，未采取充分的措施或未充分遵循以尽量减少研究者的偏倚。在这项开放标签试验中，来自其他研究的新数据和患者认为可能次优的对照组可能会提高患者和研究者对sotorasib的认识，并希望获得sotorasib。（d）

开放标签研究中研究者对疾病进展评估的潜在偏倚已被充分报道，尤其在sotorasib受到患者及研究者广泛关注的情况下，可能导致多西他赛组提前评估进展的发生率更高。FDA将研究者评估的疾病进展早于BICR结果称为“早期不一致（early discordance）”，而研究者评估的疾病进展晚于BICR结果称为“晚期不一致（late discordance）”，结果显示，sotorasib组早期不一致率低于多西他赛组（58% vs 69%），晚期不一致率则高于多西他赛组（42% vs 31%）。这说明（1）研究者更可能让患者提前停用多西他赛而非sotorasib；（2）研究者更可能然患者继续接受sotorasib而非多西他赛；（3）以上两点均有。

（研究者与BICR评估进展不一致：FDA材料）

3）可能违反影像学评估章程，且证实疾病进展 (confirmation of progression，COP) 间接用于稽查某些BICR评估，导致多组BICR读片，表明没有定义明确和可靠的方法来评估缓解。（e）

在CodeBreaK 200 方案修正案3中，增加了由一名独立放射科医师（不同于BICR）进行独立COP程序的规定，以向研究者提供关于患者是否达到RECIST v1.1定义的疾病进展的第二个独立意见。根据影响学评估章程，“COP将仅用于向研究中心PI（主要研究者）提供当前时间点是否存在进展的第二意见……”。COP服务由负责BICR评估的同一影像学供应商提供。

（COP程序：FDA材料）

按照预定的COP程序，COP对于BICR评估疾病进展的潜在影响极小，但申办方间接使用COP结果稽查BICR评估，FDA认为申办方对COP程序的使用（包括将COP评估与BICR评估进行比较）超出其适用范围，并可能违背影像学章程。

申办方注意到COP和BICR的疾病进展不一致率高于预期，并告知影像学供应商，考虑可能存在非预期阅片变异性（与临界影像学病例和BICR阅片可能未完全遵循评估规则相关），对BICR结果重新评估发现12个额外的PFS事件，使得中期分析时的PFS结果由无统计学差异修改为具有统计学差异。申办方告知FDA上述事项并询问基于更新的中期分析结果能否支持sotorasib上市申请，后续会议中，FDA表示该结果无法支持上市申请，并建议试验继续进行。考虑到数据质量问题，在FDA建议下申办方进行了主要终点PFS的全球重新评估。

4）研究实施中的问题、高删失率、撤回知情同意的患者失访和潜在的随机化损失可能导致无法充分分析CodeBreaK 200的结果，以评估sotorasib相比多西他赛的疗效以及作用幅度。（f）

在CodeBreaK 200方案修正案3中，研究允许多西他赛组患者进展后交叉至sotorasib组。部分患者在BICR评估疾病进展前，基于研究者评估结果早期交叉（early crossover）接受新的治疗，这将干扰后续BICR评估结果。这部分患者在新治疗前的末次评估时间进行删失，导致BICR评估的PFS信息（CodeBreaK 200研究主要终点）不全。同时由于接受新的治疗造成的多西他赛组更高的删失率可能造成支持sotorasib的系统性偏倚。

（早期交叉对研究结果的影响：FDA材料）

对多西他赛组19例早期交叉患者和20例早期脱落患者进行临界点分析显示，如果早期脱落或交叉的患者发生疾病进展的风险比继续随访的患者低50%，则 HR 不再“具有统计学显著性”。此外，交叉至sotorasib组患者和随机化后未接受治疗的患者提前脱落造成的信息缺失使OS结果的解释变得复杂。其他终点（如ORR，患者评估结果）同样会受到潜在系统性偏倚的影响，导致难以充分评估sotorasib组获益情况。

适当的试验设计和实施对于充分和良好对照的试验以及减少偏倚至关重要，尤其是制定计划以合理评价药物的治疗效果（即试验设计），并忠实地开展研究（即试验开展）。CodeBreaK 200研究中不一致的早期脱落率、研究者影像学评估支持sotorasib和BICR评估疾病进展前表明可能存在系统性偏倚，导致主要终点信息测量不完整，BICR评估PFS受研究者患者管理影响，尤其如果脱落/删失患者预后更好，BICR评估PFS获益将被高估。鉴于上述试验设计和实施问题 ，FDA担心CodeBreaK 200可能不是一项充分且对照良好的试验，因此可能无法提供实质性证据来支持 sotorasib的疗效。

· 申办方的回复申办方：The results of CodeBreaK 200 are robust and withstand a wide variety of sensitivity analyses to account for potential sources of bias.

CodeBreaK 200是在与包括FDA在内的多个监管方协商后设计的，严格遵循相应的规范和准则的临床研究。 在最初的设计中，与FDA就开放标签研究设计、患者群体、样本量、对照组药物（多西他赛）、统计分析方法和测试策略（主要终点 [BICR评估的RECIST 1.1的PFS] 和关键次要终点 [OS和ORR]）以及衡量患者报告结果 (PRO) 的总体方法达成了一致。

对于FDA提出的几点问题，申办方为解释PFS主要分析数据集中潜在的偏倚来源，对PFS进行了进一步敏感性分析，结果显示：与多西他赛相比，Sotorasib组的PFS获益趋势是一致的，验证了主要终点的稳健性。详细信息如下：

1. 减少潜在偏倚的研究设计和措施

由于Sotorasib（口服 Qd）和多西他赛（静脉注射 Q3w）的给药途径不同，且入组患者的疾病负担较高，申办方选择了“开放标签”的研究设计，同时为了减少潜在的偏倚，患者以1：1的比例随机分配至Sotorasib组和多西他赛组，此外，申办方采用盲法终点来减少由于“开放标签”设计导致的潜在偏倚问题；因此，主要分析是基于BICR评估的PFS。

2. 多西他赛组的早期脱落

1）多西他赛组早期脱落患者的基线特征

治疗组之间的早期脱落率不平衡：随机分配至多西他赛组的174例患者有23例（13%）未接受治疗（随机但未接受治疗）并停止了研究，相较之下，分配至Sotorasib组的171例患者有2例（1%）未接受治疗。多西他赛组随机但未接受治疗患者的基线特征如下图所示，相较于接受多西他赛治疗的患者，该部分人群PS评分较差（1分）、肝转移以及既往中枢神经系统转移病史的患者比例更高，预后可能较差。

(多西他赛组早期脱落人群的基线特征：申办方材料)

2）协变量调整分析

早期脱落比例不同可能导致了随机化后的基线特征不平衡，因此，申办方调整基线协变量的分层Cox模型进行PFS敏感性分析。协变量的选择综合临床和发生率（＞10%）：肝转移（Y，N）；基线肿瘤负荷（> median SLD，≤ median SLD）；ECOG（0，1）；年龄（≥65岁，＜65岁）；地区（北美，其他地区）。该分析包括上述5个协变量，此外，申办方通过逐步选择拟合分层的Cox模型，进一步筛选与预后相关的协变量：肝转移、基线肿瘤负荷、ECOG。结果显示：在所有协变量的模型中，HR为0.60 (95% CI: 0.46, 0.79)；在选定协变量的模型中，HR为0.61(95% CI: 0.47, 0.80)。两种协变量调整的分层Cox模型均有利于Sotorasib组，验证了PFS结果的稳健性。

（PFS敏感性分析：协变量调整分析：申办方材料）

3）多西他赛组早期脱落的插补（Imputation）

为了证明PFS在治疗组早期审查（6周之前进行审查）存在差异情况下的稳健性，申办方在相同治疗组相同分层（如既往治疗线数和中枢神经系统转移史）且PFS随访至少6周且未进展的120例富集患者（enriched patients）中随机重采样作为插补数据（imputed data）填补多西他赛组早期脱落数据，值得注意的是，多西他赛组有19例患者在6周前进展或死亡。此外由于亚洲患者人数样本量较小，种族（亚洲 vs 非亚洲）未作为重采样的分层因素。申办方出于保守考虑，Sotorasib组早期脱落情况保持原状，因此，该重采样程序有利于“改善”多西他赛组患者的治疗结局。

申办方进行了20000次试验模拟，每次插补，采用Cox模型计算95% CI的HR，并进行分层log-rank检验获得p值，结果显示：在20000次试验模拟数据中，99%以上的PFS结果保持了统计学的显著性：平均HR为0.70（0.54, 0.90），即治疗组之间早期脱落的不平衡并不会影响Sotorasib的临床疗效。

（多西他赛组早期脱落数据插补流程：申办方材料）

（敏感性分析：重采样插补数据：申办方材料）

3. BICR评估的PFS和影像学供应商

该研究的主要终点是BICR评估的PFS，CodeBreaK 200研究流程遵守protocol和影像章程，在研究过程中，影像学供应商确定了基于COP和BICR的进展事件之间差异，根据影像章程，影像学供应商对不一致的病例进行了重新审查以明确不一致的根本原因，并确保数据的质量，随后申办方告知FDA该问题并提供相应的解决方案：针对选定的病例进行重新阅片。

2022年5月，FDA建议针对所有病例进行重新阅片以保证主要分析时影像数据的质量，申办方同意了这一建议，由一个不参与初始阅片的放射科医生组成的BICR小组完成了这次完整的重新阅片。CodeBreaK 200的主要分析是基于所有病例的完整的、独立的重新阅片结果。

（主要分析基于100% BICR重新阅片结果：FDA材料）

4. 基于转向新的抗癌治疗的信息删失（Informative Censoring）：

根据方案修正案3，在研究者将患者转换为另一种抗癌治疗之前，应由BICR确认研究者评估的疾病进展，以尽量减少BICR评估PFS终点的信息删失。然而由于研究者在BICR确认疾病进展前将患者转向新的抗癌治疗，导致Sotorasib组的24例患者和多西他赛组的31例患者在BICR分析中信息删失。

申办方进行了临界点分析（Tipping Point Analysis）：“悲观”的假设：Sotorasib组的24例患者转向新的抗癌治疗为“疾病进展”事件；“乐观”的假设：多西他赛组的31例患者考虑为“非进展”，然后从左至右逐一增加“疾病进展”事件，从下图可知，在多种情况下风险比HR均更有利于Sotorasib，即BICR确认疾病进展前转向新的抗癌治疗导致的信息删失并不会影响患者的结局和研究的结果。

（临界点分析：申办方材料）

5. Codebreak 200研究与其他研究结果一致

最后，申办方比较了Codebreak 200与其他关键临床试验数据（Codebreak 100，Sotorasib剂量比较部分），尤其是围绕主要终点PFS情况。结果显示：Codebreak 200研究中，Sotorasib和多西他赛的结果与其他研究结果一致，这种一致性进一步保证了尽管存在上述挑战，研究结果可以被解释的：与多西他赛相比，Sotorasib显著改善了既往至少接受1次全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的PFS，且多种敏感性分析支持主要分析中PFS的稳健性。

（Codebreak 200研究与其他研究结果一致：申办方材料）

· 结语

历时近5个半小时的讨论，最终ODAC专家委员会的12名专家，以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK200的主要研究终点（盲态独立中心评估[BICR] 的无进展生存期 [PFS]）无法被可靠地解释。

投票反对的专家认同没有人期望完美的RCT研究，但希望较大的获益可以承受少量问题带来的不确定性，而CodeBreaK 200研究中一系列问题使得较小的PFS获益变得模糊不清。正如委员会主席美国国家癌症研究所Ravi A. Madan教授所言，数据的真实性开始于研究方案制定的日期。特别的，在会议最后，FDA官员再次重申不会立即撤销确证性研究失败的药物，而会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。

本次ODAC会议十分精彩，涉及此前较少关注的临床试验设计和实施过程中的系统性偏倚问题，尤其是关于监管方认可的充分且良好对照的研究的讨论，不仅对KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的后续研发，更对全肿瘤领域的研究设计及实施提供参考，医药魔方DeepMed数据库对此将持续关注。

ODAC专题回顾

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