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免疫检查点抑制剂目前已经成为多种类型肿瘤的标准治疗选择。目前全球监管机构批准的免疫检查点抑制剂主要针对两种不同类型的抑制性信号通路：程序性死亡受体-1（PD-1）通路；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）通路。

大量临床研究结果表明，PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗可分别阻断上述两条信号通路的活化，恢复人体免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。不过截至目前，临床上尚缺乏能同时阻断上述两种信号通路，且安全性可观的治疗药物。

卡度尼利单抗（cadonilimab，以下简称“卡度尼利”）是一种可同时靶向PD-1和CTLA-4的“first-in-class”双特异性抗体。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊THE LANCET Oncology发表了一项关于卡度尼利的1b/2期研究（COMPASSION-03试验）成果。

试验结果表明，卡度尼利治疗可为晚期实体瘤（尤其是晚期宫颈癌）患者带来令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS），且卡度尼利治疗具有有利的安全性特征。总体而言，研究结果支持卡度尼利单药治疗在晚期实体瘤患者中的临床应用，以及卡度尼利与其他疗法的联合治疗探索。

截图来源：THE LANCET Oncology

临床前研究结果表明，卡度尼利的四价设计使其在肿瘤微环境中与PD-1和CTLA-4具有高度结合活性。此外，由于卡度尼利不与Fc受体结合，因此其潜在避免了Fc受体介导的一些效应，这将有助于显著降低临床治疗中双特异性抗体的毒性。既往一项在澳大利亚开展的1a/1b期研究结果显示，在4 mg/kg或更高剂量的治疗下，卡度尼利可为实体瘤患者带来可观的抗肿瘤疗效和有利的安全性。

值得一提的是，卡度尼利在2022年6月被中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批注上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗，填补了全球肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物以及中国晚期宫颈癌免疫治疗药物的空白。

▲不同类型肿瘤的靶点表达水平和卡度尼利结构（图片来源：参考资料[2]）

多中心、开放标签、1b/2期试验COMPASSION-03，旨在评估卡度尼利单药治疗晚期实体瘤和联合化疗治疗晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。论文强调，COMPASSION-03试验是“首个”针对PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制剂治疗晚期实体瘤的多中心临床研究。

本次发表披露了240例接受卡度尼利单药治疗的患者数据（其中，1b期研究在实体瘤患者中开展；2期研究在宫颈癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌患者中开展）。

COMPASSION-03试验在中国的30家医院开展，患者纳入标准包括：年龄≥18岁；组织学或细胞学确诊为不可切除的晚期实体瘤；至少一种系统性治疗方案失败；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；预期寿命超过3个月；至少有一处可测量病灶。

在2期研究中，宫颈癌队列患者的纳入标准还包括：疾病复发性或转移性阶段接受过的系统性治疗方案不超过两种；食管鳞状细胞癌和肝细胞癌队列的患者，疾病晚期阶段接受过的系统性治疗方案不超过一种；所有患者既往均未接受过免疫检查点抑制剂（包括PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗）治疗。

本研究中卡度尼利的治疗剂量为：6 mg/kg（静脉输注，每2周一次）。此外，研究还在中国患者中评估了10 mg/kg（静脉输注，每2周一次）给药方案的安全性。COMPASSION-03试验1b期研究的主要终点是卡度尼利的安全性；2期研究的主要终点为ORR。

2019年1月18日至2021年1月8日期间，当前试验共入组240例患者（1b期83例；2期157例）。在1b期研究剂量递增（6 mg/kg、10 mg/kg剂量）期间，未有患者发生剂量限制性毒性。需要指出的是，1b期研究中的83例晚期实体瘤患者，其肿瘤类型涵盖胃癌、宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，非小细胞肺癌以及肾癌等。

在2期（6 mg/kg剂量）研究中，111例女性患者入组宫颈癌队列；17例男性和7例女性患者入组肝细胞癌队列；15例男性和7例女性患者入组食管鳞状细胞癌队列。

所有240例患者均被纳入安全性分析。整体而言，240例患者中有67例（28%）患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（7例）、食欲减退（4例）、脂肪酶升高（4例）、体重下降（3例）、中性粒细胞计数下降（3例）和输注相关反应（2例）。治疗相关严重不良事件的发生率为23%（54例），最常报告的治疗相关严重不良事件为肝功能异常（4例）、免疫介导的心肌炎（3例）。

1b期入组的所有83例患者均可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时间为19.5个月，83例患者中有6例（7.2%）达到客观缓解。

2期研究中，宫颈癌队列的111例患者中有99例（89%）可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时间为14.6个月，99例患者中有14例（14%）完全缓解、18例（18%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为32.3%、疾病控制率为51.5%、中位无进展生存期（PFS）为3.7个月、中位OS尚未达到、1年OS率约为59.9%、18个月OS率约为51.2%。

在63例PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的宫颈癌患者中，有11例（17%）完全缓解、16例（25%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为42.9%、中位PFS为5.8个月、1年PFS率为30.0%、中位OS未达到、1年OS率为66.8%。值得注意的是，研究人员在PD-L1 CPS＜1的患者中也观察到病灶缓解，ORR为16.7%。

图片来源：123RF

所有22例食管鳞状细胞癌患者均可评估缓解情况。其中，4例（18%）患者达到部分缓解。中位随访17.9个月，整体而言患者的ORR为18.2%、中位PFS为3.5个月、中位OS为9.4个月。

所有24例肝细胞癌患者均可评估肿瘤缓解情况。其中，4例（17%）患者达到部分缓解。中位随访19.6个月，整体而言患者的ORR为16.7%、中位PFS为3.7个月、中位OS尚未达到。

进一步的分析还表明，卡度尼利治疗后不良事件的发生率未随药物暴露水平增加（如采用10 mg/kg的剂量）而增加。

整体而言，当前这项1b/2期研究的分析结果表明，卡度尼利在晚期实体瘤患者中具有可管理的安全性特征，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性（尤其是在复发性或转移性宫颈癌患者中）。在本研究中，卡度尼利在宫颈癌患者的治疗中显示出较高的ORR，并可为其他类型的实体瘤患者带来持久的生存获益。

值得注意的是，大多数卡度尼利TRAE均为1级或2级，且研究治疗期间未观察到患者发生非预期不良事件。由于卡度尼利在保持抗肿瘤活性的同时又显示出有利的安全性特征，因此，目前卡度尼利用于宫颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胃腺癌治疗的多项研究也正在进行中。

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参考资料

[1] Xiangyu Gao et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. THE LANCET Oncology (2023). Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4

[2] Xinghua Pang et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mAbs (2023). Doi: 10.1080/19420862.2023.2180794

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