导语

有机分子往往通过碳原子相互连接，碳-碳键的构建一直是有机合成化学研究中的主要目标之一。金属催化的交叉偶联反应由于其偶联组分丰富，可进行快速、模块化合成，在碳-碳键的高效构筑中占据主导地位。2010年诺贝尔化学奖的授予更是肯定了这个领域的重要性。这类方法在学术研究和工业应用中得到了广泛的关注，对合成化学、生物学和材料科学产生了巨大的影响。尽管如此，大多数交叉偶联反应的研究都集中在两个sp2杂化碳之间成键以形成平面结构（图1a），构建sp3杂化立体中心的交叉偶联进展相对缓慢，其中最成功的例子是Fu课题组发展的Ni催化对映汇聚式交叉偶联反应。与平面的结构相比，具有sp3杂化碳的化学结构在天然产物和药物分子中所占比例更大（图1a），这些三维片段使药物分子对于作用位点具有更高的选择性。因此，发展不对称构建三维分子的交叉偶联策略是化学研究的一个重要目标。

非活化烯烃是来自石油化工的价廉量大的基础化学品，例如，丙烯和丁烯每年的产量分别超过1亿吨和4200万吨。在实验室中，带有官能团的非活化烯烃的也可以容易制备。此外，非活化烯烃相比于羰基等极性官能团具有正交的反应性。因此，非活化烯烃是一类理想的反应原料。烯烃的交叉偶联反应可以为sp3杂化碳立体中心的构筑提供了一种模块化的方法（图1b）。目前，针对活化烯烃的不对称偶联反应，化学家可以通过自由基机理或迁移插入机理实现，但是非活化烯烃的不对称偶联反应研究仍旧较少，尤其是无导向基参与的非活化烯烃不对称碳金属化过程至今没有实现，成功实现这类转化将会极有利于手性sp3杂化中心的构建，大大拓展化学空间。

目前非活化烯烃的不对称偶联反应具有以下难点（图1b）：1）非活化烯烃对于金属具有较低的结合亲和力，这使得非活化烯烃难以被过渡金属物种捕获，反应活性较低；2）非活化烯烃的双键具有较小的电子偏差，因此碳金属化过程难以控制区域选择性，在没有导向基参与的情况下，非活化烯烃的区域选择性碳金属化目前仍然是一个巨大挑战；3）非活化烯烃的立体选择性转化一直是有机化学中的难点，在烯烃插入过程中，由于手性配体距离手性碳中心较远，因此手性传导过程难以有效实现；4）反应中涉及烷基-金属中间体，因此β-H消除副反应难以避免，会产生烯烃或链行走的副产物。由于以上难点，目前化学家只能采用分子内底物或导向基策略来控制选择性和抑制副反应，但这很大程度上限制了可获得的产物范围。发展一种通用的、无导向基团辅助的、分子间非活化烯烃的不对称偶联反应仍然极具挑战性且难以实现。

最近，上海有机化学研究所的施世良课题组与新加坡国立大学的许民瑜课题组合作，在前期配体设计及烯烃转化的研究基础上，实现了非活化烯烃的三组分偶联反应，为非活化烯烃的对映选择性转化提供了一种通用的方法（图1c），其中，采用大位阻且具有深手性口袋的手性N-杂环卡宾配体是反应成功的关键。反应基于以下的设计策略：1）反应设计采用阳离子金属中间体，加速烯烃π键的迁移插入过程；2）精细调节配体的大小，诱导催化剂和烯烃底物之间的立体相互作用，为区域控制提供关键基础；3）设计采用位阻较大的配体，促进还原消除过程，抑制β-H消除过程；4）采用具有深手性口袋的C2对称手性N-杂环卡宾配体实现反应的立体选择性控制。相关成果于发表在Nature Catalysis（DOI: 10.1038/s41929-023-01037-9）上。

图1. 烯烃偶联反应的重要性（图片来源：Nature Catalysis）

前沿科研成果

非活化烯烃的不对称碳-碳偶联反应

首先，作者选择4-萘基-1-丁烯和苯基三氟甲烷磺酸酯（PhOTf）为模板底物对反应条件进行优化（Table 1），并得到最佳条件：即烯烃（1.0 equiv）和PhOTf（2.0 equiv）在Ni(cod)2（5 mol%）为催化剂、NHC（L4/HCl，5 mol%）为配体、iPrONa（10 mol%）为碱、环己烷为溶剂的条件下于25℃反应16 h，能以86%的产率、95% ee值得到目标产物5a。

表1. 反应条件优化 （图片来源： Nature Catalysis）

在最优条件下，作者考察了非活化烯烃的底物范围（图2），结果显示一系列官能团均能兼容反应条件，包括醚（3e–n）、硅醚（3k）、烷基或芳基氟（3l, 3o）或氯（3m and 3p）、芳基溴（3n）、三氟甲氧基（3q）、硫醚（3r）、缩醛（3s）、缩酮（3t）、硼酸酯（3u）、烷基或芳基硅烷（3v–x）、烯丙基锗（3y）、酯（3z）、酰胺（4a）和胺（4b–d）等。值得一提的是，带有活泼质子的官能团，如NH（4c, 4d) 或OH（4e）也不会影响反应的效率。含有不同杂环取代基的底物都能实现这一转化（包括吗啉（4f）、苯并吗啉（4g）、吩噻嗪（4h）、吩恶嗪（4i）、吡咯（4j）、噻吩（4k）、呋喃（4l）、吲哚（4m）、咔唑（4n）、哌嗪（4o）或嘧啶（4o），以较好的产率和优异的对映选择性、非对映体选择性得到相应的目标产物。

随后，作者对亲电试剂的底物范围进行了考察，其中，亲电试剂的位阻对于反应并没有很明显的影响（5c–g）。含有氯（5g）、氟（5h，5i）甲硫基（5j）、胺（5k）醚（5l，5m）等官能团的底物均能通过此方法实现高区域选择性及对映选择性转化。

图2. 烯烃氢官能团化底物范围（图片来源： Nature Catalysis）

目前，无导向基辅助的非活化烯烃不对称双官能团化反应仍旧无法实现，作者采用金属试剂替换氢源，首次成功实现了这一过程。反应同样具有良好的官能团耐受性，醚（6e，6f）、氟（6f）、苯胺（6g，6h）、硫醚（6i）、炔烃（6j）、酯（6k）、硅烷（6l-o）烯丙基锗（6p）等官能团均不会影响反应，以良好的收率及选择性得到双碳化产物。此外，烯基亲电试剂也可以通过此方法实现转化，为非活化烯烃的不对称烯基-芳基化提供了新方法。

图 3. 烯烃双官能团化底物范围（图片来源： Nature Catalysis）

为了进一步展示反应的实用性，作者随后进行了克级规模的反应（图4a）、天然结构后期结构修饰（图4e）及药物活性分子的合成（图4g）。值得一提的是，对于短链烯烃等大宗化学品，也可以实现不对称双碳化反应（图4f），进一步显示了反应的应用潜力。对于反应性更难的非活化内烯底物（图4f），也可以80%的ee值得到氢芳基化产物。

图4. 反应实用性及应用考察（图片来源： Nature Catalysis）

随后作者对反应进行了机理研究（图5），通过控制实验说明反应是经Heck类型的碳金属化过程；通过自由基抑制实验说明反应并不是经历自由基过程；通过氘代实验验证氢原子来源于iPrONa。在前期研究和机理研究的基础上，作者提出了反应的催化循环。

图5. 反应机理研究（图片来源： Nature Catalysis）

总结

施世良研究员课题组与许民瑜教授课题组报道了Ni/NHC催化非活化烯烃的不对称氢官能团化与双官能团化反应，突破了非活化烯烃不对称转化这一化学难题，为sp3杂化碳立体中心的构筑提供了一种一般性的方法。该反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，为其它挑战性的非活化烯烃的不对称转化提供了启发。

课题组简介

聚焦“手性卡宾金属催化的精准调控”这一科学难题，中国科学院上海有机化学研究所施世良团队长期致力于发展新型优势手性氮杂环卡宾（NHC）配体及其在重要挑战性不对称反应中的应用。发展了ANIPE和SIPE系列新型大位阻灵活C2对称手性NHC配体，并应用于多类挑战性的金属催化不对称偶联反应，包括交叉偶联（不对称Suzuki偶联：J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 14938；低温不对称碳氮偶联：Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 16077；不对称Heck类偶联：Nat. Catal.2022, 5, 934；Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202310203）、转氢偶联（不对称氢芳基化：J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5628；Angew. Chem. Int. Ed.2019, 131, 13567；J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 13643；不对称氢硼化：Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 1376）和羰基偶联（酮的动态动力学不对称芳基/烯基化：Science,2023, 379, 662；酮芳基化：Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 5262；醛芳基/烯基化：CCS Chem.2022, 4, 1169；醇芳基化：J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 11963；醇-炔偶联：ACS Catal.2019, 9, 1；醛-炔-烯酮偶联：J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 130），形成了特色鲜明的研究体系。

教授简介

施世良博士，研究员，2011年于日本东京大学药学部获博士学位；2011-2012年在日本东京大学药学部从事博士后研究；2012-2016年在美国麻省理工学院化学系从事博士后研究。2016年6月起任中科院上海有机化学研究所研究员、博士生导师、课题组长。2023年获国家杰出青年基金资助。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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