来源：“Research科学研究”微信公众号

南京大学鼓楼医院赵远锦教授课题组将传统中药与新型递送结合，设计了智能光响应控制中药复方释放的双层微针用于早期硬皮病皮肤损伤的治疗。这种微针分为上下两层，负责响应控制的二维材料装载于靠近皮肤表面更好的进行光热转换，深入皮肤下层的尖端装载中药复方乳液，更好的实现皮损部位的免疫治疗。相关研究以题为 “Traditional Chinese Medicine Integrated Responsive Microneedles for Systemic Sclerosis Treatment”发表在Research上。

Citation：

Luan X, Zhang X, Nie M, Zhao. Y. Traditional Chinese Medicine Integrated Responsive Microneedles for Systemic Sclerosis Treatment. Research 2023;6:Article 0141.

https://doi.org/10.34133/research.0141

研究背景

系统性硬化症（SSc）是一种以小血管疾病和成纤维细胞功能障碍为特征的自身免疫性疾病，预后差，死亡率高。早期治疗对提高SSc生存率具有重要作用， SSc早期的主要表现是皮肤病变。在临床实践中，全身性药物治疗是SSc治疗的主要手段。目前应用于临床上的许多西药，包括糖皮质激素、免疫抑制剂和甲氨蝶呤等通常达不到满意的治疗效果并带来严重的全身副反应。相比之下，很多具有较强的免疫抑制作用的中药受到越来越多的关注。但这些中药制剂目前通常为口服或静脉给药，对皮肤病变难以有效作用，并且具有一定的肝肾毒性导致临床应用窗口期极窄。因此，降低中药毒性，提高中药递送效率是目前SSc治疗方面的巨大挑战。

微针作为一种新兴的局部给药透皮给药方法，已证明其能够穿透角质层，直接作用于病变的深层组织，避免肝脏首过效应，增强药物吸收，减少全身不良反应。黑磷纳米分散片具有良好的近红外反应性能，能够对其所携带的水凝胶或其他递送系统进行光热调节。微针与黑磷纳米分散片的结合是一种新兴智能皮肤给药系统，然而，这些技术很少与传统中药相结合，应用于SSc治疗方向上更是缺乏相关研究。因此我们将智能光响应微针和多重中药结合，雷公藤甲素（TP）和芍药苷（Pae）联合给药不仅可以为SSc早期的皮肤病变提供抗炎、解毒和免疫调节作用，更可以显著降低单药递送的毒性。

研究进展

在这个体系中，研究团队采用逐层固化的方法整合具有协同作用的两种中药和黑磷纳米片，提出了所需的光响应多功能微针，并探讨了它们在SSc局部治疗中的价值（图1）。

图1 加载TP和Pae的近红外响应微针用于治疗SSc早期皮肤病变的示意图

研究中选择选择细胞活性好、生物相容性的甲基丙烯酸酯明胶（GelMA）作为针尖的基材，将针尖分成两层。将仅含有药物乳液的基材通过离心填充到尖端的上层。将带有黑磷纳米分散片的基础材料快速填充到剩余的尖端中，最后聚乙二醇（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）作为背衬材料覆盖尖端得到完整的微针贴片。通过这种方式，MN的功能结构被分层排列。扫描电子显微镜（SEM）（图2B，C）和荧光显微镜（图2D）进一步表示了MN的整体视图。此外，通过在层状制备中加入两种颜色的荧光纳米颗粒，可以在共聚焦显微镜下观察到微针的双层结构（图2E）。这种双层设计确保了将最多的药物释放到皮肤的最深层，并且光热转换可以在底部轻松完成。此外，我们在单独的实验中将不同颜色的荧光纳米颗粒均匀地分散在水和油中，以模拟两种药物的共载及其分布，乳化TP可以均匀地分布在微针中（图2F和G）。微针尖端需要具有足够的机械强度和穿刺能力，应力-位移曲线表明微针的机械强度足以刺穿皮肤（图2H和I）。

图2 微针的形貌表征和机械强度

研究进一步评估炎症和血管生成，探讨病变修复的过程和生物学机制。为此，进行了IL-1β（IL-1），TNF-α，TGF-β1（TGF-β），COL1A1（COL1），α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），Perilipin-1（PLIN1）和IL-6免疫荧光染色。在治疗组中仅分泌低水平的IL-1和IL-6，并且观察到TNF-α和TGF-β的表达降低（图3A-D）。此外，COL1、α-SMA的免疫荧光染色分别显示胶原层中胶原蛋白表达降低和α-SMA表达降低，还发现PLIN1表达增加可能表示治疗组中脂肪层的生成（图3E）。此外，由于近红外控制下两种药物连用组在所有其他组中表现出最佳表现，因此可以推断出两种药物在近红外引导联合递送具有最佳的治疗效果。

图3 在SSc小鼠模型中的生物学机制研究

未来展望

赵远锦教授团队制造了负载TP和Pae的光热响应微针，可以有效实现多种传统中药的递送并实现了病变区域局部药物响应性释放。这一项研究在硬皮病小鼠早期皮肤损伤模型的治疗中表现出良好的效用性能，表明其在早期硬皮病及相关生物医学领域具有广阔的前景。

作者简介

赵远锦，教授，博导，国家杰青，英国皇家化学会（RSC）Fellow，科技部重点专项首席科学家。主要从事微流控与器官芯片、人造器官、药物智能递送、仿生界面及其医学应用等研究。