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Camizestrant在HR+晚期乳腺癌的疗效得以确证，SERENA-2研究证实了Camizestrant相比与氟维司群取得了具有统计学意义和临床意义的PFS产生改善。本次ESMO大会中报道了Camizestrant入局早期乳腺癌的III期CAMBRIA-1研究背景和设计。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗（ET）是其主要方案。其中新一代口服SERD克服注射剂型存在的生物利用度挑战，可在体内达到更高的稳态游离药物水平和更高的药物暴露量，提高ER降解，进一步提高临床疗效，从而降低疾病复发率，并且便捷的口服给药方式还能提高患者的依从性[1]，是新一代强效内分泌治疗选择，口服剂型的SERD成为HR+乳腺癌领域的重要研发方向。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于欧洲中部夏令时间10月20日至24日在西班牙马德里盛大召开。本次大会中，口服SERD赛道再次发力，涌现了多项新进展，其中，在早期乳腺癌中评估Camizestrant与其他标准ET方案的III期CAMBRIA-1研究在“Trial in progress abstracts”环节公布研究背景和摘要[2]。值此契机，医学界肿瘤频道特邀邵志敏教授解读CAMBRIA-1研究，并分享口服SERD研发赛道的新进展，以飨读者。

Camizestrant布局III期CAMBRIA-1研究进军早期乳腺癌

  • 研究背景

局部治疗（手术±放疗）以及标准辅助ET内分泌疗法（AIs/他莫昔芬/LHRH激动剂±化疗/CDK4/6抑制剂）可以使ER+/HER2–早期乳腺癌患者实现治愈。然而，相当比例的I-III期患者会出现疾病复发，成为转移性、不可治愈疾病（5年和10年累计复发率分别为8.3%和14.0%）[3]。辅助ET是HR+早期乳腺癌手术后预防复发的标准方案，治疗持续时间取决于危险因素，包括年龄、肿瘤分期、淋巴结状态和肿瘤生物学。对于I期、淋巴结阴性乳腺癌患者，5年的Als或他莫昔芬治疗已经足够；而对于复发风险较高的患者，其辅助内分泌治疗时间可能要延长至10年[4]。

目前，在早期乳腺癌中还没有口服SERD药物获批相关适应症。荟萃分析显示，在绝经后ER+早期乳腺癌患者中，他莫昔芬治疗2年后改用AI可显著降低复发风险2-4年和10年乳腺癌死亡率[5]，这意味着在标准辅助ET治疗2年后，结合更有效的ET可以为高危患者带来明显临床获益。作为新一代口服SERD，无论是单药治疗还是联合CDK4/6抑制剂治疗，Camizestrant已经在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出可耐受的安全性和令人鼓舞的临床活性。CAMBRIA-1研究（NCT05774951）正在评估Camizestrant延长辅助治疗的潜力，以改善在局部治疗和标准辅助ET后中或高复发风险的ER+/HER2-早期乳腺癌患者的预后。

  • 研究设计

这是一项随机、开放标签、III期临床试验，计划入组4300例患者，以1:1比例随机分配至研究者选择的标准ET（AIs/他莫昔芬）±LHRH激动剂组或Camizestrant±LHRH激动剂组。

图1. CAMBRIA-1纳排标准及研究设计

  • 纳入标准

  • 绝经前、围绝经期或绝经后的女性或男性，年龄≥18岁，经组织学证实的ER+/HER2-早期乳腺癌（ER+定义为＞10%的肿瘤细胞中ER表达；HER2-包括HC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-），无任何晚期疾病的证据；

  • 完成明确的局部治疗（手术±放疗），目前接受标准辅助ET治疗≥2年且≤5年（+3个月），计划至少剩余5年的辅助ET治疗；

  • 患者可能已经接受了（新）辅助CDK4/6抑制剂联合ET，但必须完成了计划的CDK4/6抑制剂部分治疗；

  • 根据方案的定义，确定为中或高复发风险；

  • ECOG PS≤1；

  • 充足的骨髓储备和器官功能。

  • 研究终点

主要终点为无浸润性乳腺癌复发生存期（IBCFS，STEEP 2.0标准），定义为从随机分组到下列事件之一首次发生的时间：同侧浸润性乳腺癌、局部区域浸润性疾病、远处复发、对侧浸润性乳腺癌或任何原因的死亡（排除第二原发性非乳腺癌浸润性疾病）

次要终点包括：无侵袭性疾病生存期（IDFS），远处复发生存期（DRFS）、总生存（OS）、安全性、患者报告结局（PRO）和药代动力学。

  • IDFS定义为从随机分组到下列事件之一首次发生的时间：同侧浸润性乳腺癌、局部区域浸润性疾病、远处复发、对侧浸润性乳腺癌、第二原发性非乳腺癌浸润性疾病或任何原因的死亡；

  • DRFS定义为从随机化到首次远处复发或因任何原因死亡的时间；

  • OS定义为从随机化到因任何原因死亡的时间；

  • PRO包括治疗相关症状和HRQoL。

  • 目前研究进度

这项大型国际、多中心研究正在全球39个国家开展，共682个研究中心参与，包括欧洲、北美、南非、南美和中美洲以及亚太地区，目前正处于患者招募状态，预计研究结果将于2027年公布。在中国，58个研究中心参与本研究。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授作为Leading PI带领CAMBRIA-1研究中国部分的开展。

Camizestrant在晚期乳腺癌的疗效已确证

此前，Camizestrant已经数次亮相国际大会，SERENA-1和SERENA-2研究已经证实了其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的确切疗效，并且进行了多种口服SERD应用优势人群的探索，为内分泌难治/耐药患者的后续治疗方案提供了新的选择，为口服SERD的研发增加了信心。

Ⅱ期SERENA-2研究在晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中评估不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg）相比氟维司群的疗效和安全性[6]。在总人群中，与氟维司群相比，75mg、150mg剂量Camizestrant均可使PFS产生具有统计学意义和临床意义的改善，75mg组、150mg组和氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月（HR=0.58，95% CI：0.41-0.81）、7.7个月（HR=0.67，95% CI：0.48-0.92）和3.7个月。Ⅰ期SERENA-1研究纳入既往接受过≥1线内分泌治疗和≤2线化疗的绝经前/后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，探索Camizestrant单药治疗以及与哌柏西利、阿贝西利、依维莫司或Capivasertib联合治疗的效果[7-8]。研究结果显示，患者接受Camizestrant联合阿贝西利治疗耐受性良好，未发生药物相互作用（DDI），ORR和CBR分别为26.3%和66.7%。

图2. SERENA-2研究的PFS结果

本次ESMO大会中公布的一项Meta分析共纳入19项研究包含1798例患者，评估口服SERD药物在HR+/HER2-乳腺癌的疗效和安全性[9]。结果显示，在接受评估的855例患者中，387例（45%）伴有ESR1突变。80%的患者接受SERD治疗后等位基因突变频率（VAF）下降。全因不良事件（AE）的估计风险为86%，3级或4级AE为19%。与其他SERD相比，Elacestrant发生3/4级AE的风险更高（p=0.05）。这一结果佐证了Camizestrant等其他SERD在HR+/HER2-乳腺癌的安全性。

图3. Meta分析结果

值得一提的是，Camizestrant已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域布局了III期临床研究。正在进行的Ⅲ期SERENA-4研究（NCT04711252）将进一步阐明Camizestrant联合哌柏西利在治疗ER+/HER2- ABC一线患者的作用。随着III期研究结果的公布将为Camizestrant治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌增加更高疾病的循证证据，助力Camizestrant在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中占据重要地位。

图4. SERENA-4研究设计

潜在First in class新药Camizestrant走在口服SERD赛道前列

在HR+晚期乳腺癌中，无论是口服SERD单药或与其他靶向药物联合治疗，均表现出一定的临床获益。从既往研究进展来看，Amcenestrant和Giredestrant单药用于HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗的Ⅱ期探索性研究以失败告终，而Elacestrant单药治疗的中位PFS绝对获益为仅0.9个月（2.8个月 vs 1.9个月）[10]。Camizestrant在SERENA-2研究中相较于氟维司群显著改善PFS，75mg组、150mg组和氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月（HR=0.58）、7.7个月（HR=0.67）和3.7个月，进一步验证了Camizestrant单药在ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的广阔前景。

本次ESMO大会中也报道了Giredestrant、Imlunestrant的最新研究进展，并介绍了三项正在开展I/II期研究的口服SERD新药：Palazestrant（OP-1250）、Vepdegestrant、LX-039等。

  • 382MO：OP-1250是一种兼具雌激素受体拮抗剂和SERD活性的口服小分子药物。一项I/II期剂量递增和剂量扩展研究评估OP-1250在经治ER+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。前期结果已确定120 mg qd为最大耐受剂量。截至2023年3月17日，86例接受120 mg qd OP-1250治疗的患者中，临床获益率（CBR）为40%，中位PFS为4.6个月，ESR1突变亚组的中位PFS为5.6个月；在2/3线治疗时，CBR和中位PFS分别为48%和为7.2个月，ESR1突变亚组的中位PFS为7.3个月。

  • 383MO：Ia/b期EMBER研究在ER+/HER2-晚期乳腺癌中评估Imlunestrant±依维莫司/alpelisib的可行性。截至2023年3月9日，总人群中Imlunestrant单药治疗的中位PFS为4.3个月，在CDK4/6抑制剂进展后用于2线治疗的中位PFS为6.5个月，联合依维莫司或alpelisib的中位PFS分别为15.9个月和9.2个月。Imlunestrant单药、联合依维莫司或依维莫司以及联合alpelisib的ORR和CBR分别为8%、21%、58%和42%、62%、62%。

  • 390P：Vepdegestrant（ARV-471）是一种用于乳腺癌的口服雌激素受体PROTAC蛋白降解剂。一项I/II期剂量递增和剂量扩展研究评估Vepdegestrant用于既往接受过治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗情况。在中位随访13.8个月时，Vepdegestrant的日剂量范围为30mg至700mg，耐受性良好，CBR为36.1%，ORR为11.5%。

  • 395P：I/II期MORPHEUS BC研究旨在评估Giredestrant联合治疗ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌安全性和有效性。本次ESMO大会公布了Giredestrant联合Ipatasertib的中期分析结果，截至2023年5月31日，Giredestrant单药组的ORR为0%，而联合组为20.8%，中位PFS分别为4.67个月和5.37个月；联合方案治疗时，AKT通路改变和未改变患者的ORR分别为30.0%和15.4%，中位PFS分别为7.47个月和2.96个月。

  • 399P：LX-039是一种新型口服SERD，本次ESMO大会中公布了其首次人体试验结果。共纳入44例患者，CBR为40.0%，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未达到。

  • 413P：II期acelERA BC研究在既往经治ER+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较Giredestrant与医生选择内分泌单药的疗效和安全性。本次ESMO大会中报道了其探索性生物标志物分析结果，截至2023年7月22日，293例患者中有87例在3个月内发生疾病进展（RP，PFS＜3个月），Giredestrant组与对照组比例相当，29% vs 30%。与非RP相比，RP患者中ESR1突变发生率更高（54% vs 33%）。

  • 686P：HRS8807是一种选择性雌激素受体拮抗剂，本次ESMO大会中公布了其治疗ER+ / HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的I期研究结果，截至2023年4月12日，共纳入7例患者，未发生DLT，ORR为42.9%。

  • 273P：EMBER-2是一项评估Imlunestrant对I-III期ER+/HER2–绝经后女性患者生物学效应的I期、开放标签、术前窗口研究。截至2022年12月19日，共纳入87例患者，Imlunestrant在所有剂量水平（包括40mg QD的RP2D）均显示出强大的靶标结合和PD生物标志物调节能力。

从目前已经公布的数据来看，Camizestrant相比氟维司群取得了具有统计学和临床意义的PFS改善，并且多项亚组数据也支持Camizestrant在ESR1突变患者的获益优势，进一步展现了口服SERD药物极具前景的克服内分泌耐药的潜力，有望解答HR+乳腺癌内分泌耐药难题。III期研究SERENA-4将进一步阐明Camizestrant联合CDK4/6抑制剂一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的作用，届时阳性结果的出现将助力Camizestrant成为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗新基石。

而在早期乳腺癌中，目前尚未有SERD药物获批。III期CAMBRIA-1研究将纳入4300例ER+/HER2-早期乳腺癌患者，验证Camizestrant相比标准ET的疗效和安全性，从而为早期乳腺癌患者提供更优的治疗方案，降低远期复发风险。期待这一研究的成功，为HR+/HER2-早期乳腺癌带来更强效的内分泌治疗之选。

点评专家简介

邵志敏 教授

  • 复旦特聘教授

  • 首批教育部长江学者特聘教授

  • 复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

  • 复旦大学附属肿瘤医院大外科主任乳腺外科主任

  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员

  • 中华医学会肿瘤学分会副主任委员

  • 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

  • 上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员

  • 第八届亚洲乳腺癌协会主席

  • St.Gallen乳腺癌大会专家团成员

  • 第18届"银蛇奖"特别荣誉奖

参考文献：

[1]Robertson JFR, Evans A, Henschen S, et al. A Randomized, Open-label, Presurgical, Window-of-Opportunity Study Comparing the Pharmacodynamic Effects of the Novel Oral SERD AZD9496 with Fulvestrant in Patients with Newly Diagnosed ER+ HER2- Primary Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Aug 15;26(16):4242-4249.

[2]Hamilton E, Loibl S, Niikura N, et al. A phase III randomised open-label study of extended adjuvant therapy with camizestrant vs standard endocrine therapy (ET) in patients with ER+/HER2e early breast cancer (BC) and an intermediate or high risk of recurrence (CAMBRIA-1). 2023 ESMO 354Tip.

[3]Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

[4]Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235.

[5]Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015 Oct 3;386(10001):1341-1352.

[6]Oliveira M, Pominchuk D, Hamilton EP, et al. Clinical activity of camizestrant, a next-generation SERD, versus fulvestrant in patients with a detectable ESR1 mutation: Exploratory analysis of the SERENA-2 phase 2 trial. 2023 ASCO. 1066.

[7]Turner N, Vaklavas C, Calvo E, et al. SERENA-1: Updated analyses from a Phase 1 study of the next generation oral selective estrogen receptor degrader camizestrant (AZD9833) combined with abemaciclib, in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. 2022 SABCS. P3-07-28.

[8]Carnevalli L, Ros S, Urosevic J, et al. Combination of the next generation oral SERD camizestrant (AZD9833) with CDK4/6 and mTOR/AKT inhibitors delivers robust efficacy in a broad range of ER+ breast tumors. 2022 SABCS. PD10-04.

[9]Silveira Vilbert M, Pinheiro Xavier D, Goldner Cesca M, et al. Second generation oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) in breast cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. 2023 ESMO 481P.

[10]Bardia A, Neven P, Montero AJ et al. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. Poster presented at: 39th Annual Miami Breast Cancer Conference. March 3-6, 2022; Miami Beach, FL.

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