多功能化（杂）芳烃广泛存在于天然产物、药物和材料科学中，其合成通常涉及过渡金属催化的交叉偶联反应。其中，一锅法合成是一种较为精简的方式。但是以简单、模块化的方式实现连续的（杂）芳烃官能团化具有挑战性。催化剂前体、配体、亲电试剂和亲核试剂的电子和空间性质、亲电试剂的反应性控制、添加剂和溶剂等因素在反应过程中都要深思熟虑。另外，反应性控制不一定符合常见的钯催化趋势（C-I > C-Br≥ C-OTf > C-Cl）。不同化合物类别之间的耦合反应需要不同的反应条件，优化反应过程繁琐，大大限制了合成的效率和可拓展性。面临这些挑战，科研人员一直在探索创新寻求解决方案，以简化多功能（杂）芳烃的合成方法。其中，Schoenebeck报道了Pd(I)二聚体用于连续的C-C交叉偶联反应（Figure 1）。Fleischer使用一种高活性的镍预催化剂实现了C-S偶联反应，该催化剂在还原消除后形成镍(0)呫吨络合物（Figure 1）。借助于镍烯丙基预催化剂，Nicasio第一次实现了串联的C-N / C-S交叉耦合。药物中普遍存在硫醚、砜和氮杂环，因此需要探究将硫醇和氮中心的亲核试剂引入多种（杂）芳烃的简单且通用的方法（Figure 1）。
近年来，镍/光氧化还原双催化碳-杂原子交叉偶联反应逐渐替代热交叉偶联反应。然而，不同的化合物通常需要不同的反应条件。前段时间，德国雷根斯堡大学（Universität Regensburg）Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组在Nature上发表了自适应动态均相催化（AD-HoC）碳-杂原子交叉偶联反应（Figure 1）（DOI: 10.1038/s41586-023-06087-4）。最近，在此基础上，Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组结合不同杂原子亲核试剂的条件，通过一锅法将硫醇和氮中心的亲核试剂顺序引入（杂）芳香骨架中，得到多种更为复杂的双官能团化（杂）芳烃（ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.3c03860）。
Figure 1. Previous one-pot multifunctionalization approaches and the utilization of AD-HoC for sequential construction of molecular complexity.
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者选择1,3-二卤代芳烃作为双官能团化反应的模型底物。对于1,3-二溴苯，加入3.0当量硫醇，双官能团化产物的收率为72%，表明了连续硫醚化的可行性（Table 1，entry 4）。1,3-碘溴苯的反应具有更高的转化率和更少的双取代副产物（Table 1，entry 5）。
（图片来源：ACS Catal.）
接下来，作者开始加入胺来实现芳烃的双官能团化。鉴于反应条件的简单性和相容性，只需依次添加相应的亲核试剂，就可以完成连续的C(sp2)-S和C(sp2)-N交叉偶联反应（Figure 2）。
Figure 2. Sequential functionalization and site selectivity of multi(pseudo)halogenated arenes.
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者以类似的方式去探究杂芳烃双官能团化的策略。初步以2,5-二溴嘧啶为底物，尝试了连续硫醚化顺序，分别以70%和51%的收率合成了双官能团化的嘧啶化合物16和17（Figure 3）。第一次通过光催化引入硫醇，第二步引入一系列不同的亲核试剂，可以得到多种双官能团嘧啶产物。
Figure 3. Difunctionalization of dibromopyrimidines.
（图片来源：ACS Catal.）
吡啶是最丰富的含氮芳香族杂环，随后作者对吡啶进行类似的反应性控制。对称3,5-二溴吡啶的硫醚化反应并没有以相同的选择性进行，而是生成大量的对称双官能化副产物。幸运的是，稍微改变合成方案就可以使得双官能团化吡啶31和32的分离产率达到50-56%（Figure 4）。
Figure 4. Difunctionalization of 3,5-dibromopyridine.
（图片来源：ACS Catal.）
总之，Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组报道了一种用于交叉偶联反应的连续一锅法双官能团化方案，该方法温和且操作简单，能够可靠地合成双官能团化（杂）芳烃。合成实例展示了双官能团化芳烃的合成，尤其是双官能团化杂芳烃的合成具有不同的取代模式，形成了两种类型的化学键（C–S和C–N）。在后面例子中，嘧啶的双官能团化促进了常见亲核试剂与镍/光氧化还原双催化的耦合，提供了不同的选择性和可预测性模式。作者预计，这项研究不仅将加快取代芳烃的合成，还将为控制卤代芳烃的反应选择性提供证据。
文章信息：
Sequential One-Pot (Het)arene Thioetherification and Amination with Nickel and Visible Light
Jonas Düker, Indrajit Ghosh*, and Burkhard König*
ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.3c03860
微信号：chembeango101
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