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在关注T2DM综合管理的潮流下，GLP-1RA如何在一众降糖药中脱颖而出？

自1921年首个降糖药物——动物胰岛素问世以来，人类对降糖药物的探索就不曾止步。随着相关临床研究的增加和深入，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理方法也随之发展变化。

2022年美国糖尿病协会 （ADA） /欧洲糖尿病研究协会 （EASD） 高血糖管理共识[1]提倡采用整体、以患者为中心的方法管理2型糖尿病 （T2DM） 。因此，T2DM的管理不仅要降糖，还要关注减重、心血管风险因素管理及心肾保护。

GLP-1RA多靶点作用，全方位管理

糖尿病是临床常见的代谢性疾病，诱因颇多。目前，学界认为糖尿病主要包括八种发病机制：胰岛素分泌减少、胰高糖素分泌增多、葡萄糖摄取减少、肝糖生成增加、肠促胰素功能受损、神经递质失调、脂解作用增加和葡萄糖重吸收增加，统称为“八重奏”[2]。

胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 可改善糖尿病的多重发病机制，多途径抑制糖尿病进展。对于亚洲T2DM患者而言，疾病早期更多表现为β细胞功能不全，而GLP-1RA能够促进胰岛素分泌、β细胞增殖和再生，减少β细胞凋亡，从本源出发助力血糖降低[3]。此外，GLP-1RA还可延缓胃排空，通过中枢性抑制食欲来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。

除了控制血糖以外，GLP-1RA还具有帮助患者管理体重、改善血脂水平和降低血压等多重获益。T2DM患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，使T2DM并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加[3]。因此，对于合并肥胖、高血脂、高血压等多种代谢紊乱的患者来说，GLP-1RA可改善全身代谢状态、预防心血管疾病以及降低并发症风险。

从近十年《中国2型糖尿病防治指南》的演变过程来看，GLP-1RA的治疗地位稳步提升。最初，《中国2型糖尿病防治指南 （2013版） 》中推荐GLP-1RA可作为降糖治疗的三线用药[4]，这是GLP-1RA首次被我国指南推荐纳入治疗流程。而《中国2型糖尿病防治指南 （2017版） 》中，GLP-1RA的推荐范围得到了提高，可作为T2DM患者的二线用药[5]。

到2020年，GLP-1RA地位再度变化。《中国2型糖尿病防治指南 （2020版） 》强调，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 或心血管风险高危的T2DM患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂 （SGLT-2i） [3]。

2023年ADA指南[6]推荐，对于T2DM伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及慢性肾脏病 （CKD） 的患者，可选择具有心肾获益的药物，如GLP-1RA或SGLT-2i，即在考虑合并症的基础上，GLP-1RA已然成为一线治疗选择之一。

十二载百舸争流，利拉鲁肽力争上游

作为全球首个人胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 类似物，利拉鲁肽注射液已在中国上市十二年。

2011年，由杨文英教授牵头的中国注册研究首次提供了利拉鲁肽疗效及安全性的中国数据。该研究纳入的受试者中，51.3%为中国患者。研究发现，经利拉鲁肽治疗16周后，患者HbA1c显著降低，每日1.8mg利拉鲁肽治疗的患者HbA1c降幅高达1.45%，同时还发现利拉鲁肽可显著减重且低血糖风险极低，使达到HbA1c+无体重增加+无低血糖的复合终点的患者比例优于对照组[7]。

2016年，全球多中心的心血管结局研究 （CVOT） ——LEADER研究结果于ADA年会公布，在内分泌领域掀起浪潮。LEADER研究结果显示[8]，利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险达13%，显著降低心血管死亡风险达22%。

由此，利拉鲁肽成为了首个经CVOT证实具有心血管获益的GLP-1RA类药物，是目前唯一被证实可降低心血管死亡风险的GLP-1RA。2020年，利拉鲁肽心血管获益适应症在华获批：适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件 （心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中） 风险。

此后，利拉鲁肽仍在真实世界中接受患者的考验。GRADE研究[9]是一项多中心、随机、开放标签的四期临床试验，在二甲双胍治疗后分别联合四种常用降糖药物 （利拉鲁肽、格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素） 的T2DM患者中，平均随访5年，头对头比较四种降糖药物在控制血糖、血管并发症结局及安全性方面的作用。

2022年，GRADE研究结果证实，在代谢获益方面，相比于格列美脲和西格列汀，利拉鲁肽显著降低血糖控制失败风险，维持血糖达标时间更长；若综合考虑控糖效果、体重获益、血管并发症及安全性等方面，利拉鲁肽较其他3种药物更具优势；在安全性方面，利拉鲁肽整体安全性良好。

多维度获益，惠及患者

多个指南[10,11]强调，剂量滴定方式是GLP-1RA规范起始、减少胃肠道不良反应的有效方式。利拉鲁肽注射剂起始剂量为0.6 mg/d；注射至少一周后，剂量增加至1.2 mg/d；根据临床应答情况，在至少一周后可将剂量剂量增加至1.8 mg/d，从而改善患者胃肠道耐受性，减少不良反应[12]。

利拉鲁肽注射液使用灵活，每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，注射部位可选择腹部、大腿或上臂注射，且在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整[12]。

利拉鲁肽注射液在中国上市12年，于2017年进入国家医保药品目录，是首个列入国家医保目录的GLP-1RA[13]。2018年，利拉鲁肽注射液进入国家基本药品目录[14]。2019年，利拉鲁肽注射液成功续约2020-2021年国家医保药品目录，报销支付范围进一步放宽，将造福更多的中国糖尿病患者。

专家简介

牛强龙 教授

  • 兰州大学第一医院内分泌科主治医师

  • 甘肃省医学会内分泌学分会秘书

  • 甘肃省心血管代谢联盟秘书

  • 甘肃省内分泌代谢病标准化技术联盟秘书

  • 擅长糖尿病及其急慢性并发症、肥胖、甲亢、甲减、甲状腺结节以及肾上腺、垂体等内分泌疾病的诊治

参考文献

[1]Diabetologia. 2022;65(12):1925-1966.

[2]DefronzoRA. Diabetes. 2009:58(4);773-795.

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13(04)：315-409.

[4]中国糖尿病杂志,2014,22(08)：2-42.

[5]中国实用内科杂志,2018,38(04)：292-344.

[6]Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S158-S190.

[7]Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1):81-8.

[8]Steven P Marso. N Engl J Med 2016; 375:311-322.

[9]GRADE Study Research Group, et al. N Engl J Med. 2022;387(12):1075-1088.

[10]Sandeep R Das,et al. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1117-1145.

[11]Frank L J Visseren, et al. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337.

[12]利拉鲁肽注射液说明书

[13]人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知（医保发〔2017〕54号）

[14]国家基本药物目录（2018年版）

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