胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点，被称为新的“癌中之王”。中国是胆囊癌的高发地区之一，发病率和病死率近年来都呈持续缓慢上升趋势。胆囊慢性炎症、胆囊结石、胆囊息肉等都是胆囊癌的危险因素，但是胆囊癌目前仍缺乏特异性和敏感性都较好的早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。尽管医学科技不断发展，根治性手术切除仍是当前唯一可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然还在不断探索寻找中。因此，深入开展胆囊癌的临床和基础研究能够帮助我们更好地应对此类恶性肿瘤。

近期，胆囊癌的研究在精准诊疗方面取得新的进展，纳米颗粒作为药物载体受到广泛关注，有望提高抗肿瘤药物靶向性分布和深层渗透，结合光动力疗法和化疗，能够实现更精确和有效的治疗，也可能为胆囊癌耐药提供新的策略。期待后续更多纳米技术应用于胆囊癌影像诊断、治疗、监测及疗效评估过程。

BRAF突变晚期胆道癌（BTC）的基因组分析与临床结局比较（IF：11.5）

朱逸荻 医师（上海交通大学附属新华医院普外科）

胆道癌（BTC）的临床治疗效果及基础研究，相较于胃肠道、肝脏等其他消化道肿瘤稍显延迟，主要与其发病率低及其生物学特异性有关。近些年，随着各类测序技术的进步，导致BTC治疗困难的神秘面纱也逐步被揭开，重要的癌基因靶点明确及相关药物研发，为综合治疗提供了更多选择。

BRAF基因突变作为经典促癌路径之一，其在乳腺癌、结直肠癌中已经被广泛验证，相关治疗药物也获得了可喜的临床反馈，作为BTC中相对突变频率较高的基因，BRAF抑制剂也在这两年被批准临床使用，但是在应用过程中时常出现BRAF基因突变，但抑制剂无效的情况，本文通过对两组大样本数据的分析，对BTC中BRAF基因突变情况及细节结合治疗效果和生存预后进行阐述。

其中第一组大样本中分析了8408例BTC患者，根据BRAF基因突变情况分为BRAF-Mut ClassI、BRAF-Mut ClassII及III、BRAF-WT三组，其中存在BRAF基因突变的患者在生存时间上明显短于野生型（非突变）患者，而针对BRAF基因突变ClassI型患者在使用其抑制剂治疗后获益显著，ClassII、III型患者则获益不明显，这主要和不同类型的BRAF基因突变造成后续促癌通路不同相关。

第二组大样本中则单独分析了1115例肝内胆管癌的BRAF基因情况，发现了ClassI的BRAF基因突变通常与FGFR2、IDH1/2、ERBB2、KRAS基因突变共同发生，而ClassII、III的BRAF基因突变则常常伴随FGFR2、KRAS基因突变。

这样更加深入全面的解析帮助临床医生更好的理解了BRAF基因促癌的分子机理，使得肿瘤的个体化精准治疗更加有的放矢，对于这5%的BRAF基因突变BTC患者，在放化疗遇到瓶颈时，多了一种有效的治疗手段；同时不同类型的BRAF基因突变机制的研究，使得这种筛选更加准确，ClassI类型的患者目前已经被证实能从其抑制剂中明显获益，而针对ClassII、III的相关药物也已经投入了一期临床研究中，相信距离被批准也不会让医生和患者等太长的时间。我们也期待随着机制的越来越透彻，更多针对性的药物能为BTC患者带去更长的生存周期和更好的生活质量。

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1926

胆囊癌中不同基因组成分的拓扑重组和功能改变（IF：8.1）

贾子尧 博士（上海市胆道疾病研究重点实验室）

染色质三维结构是将基因组折叠在的细胞核中，在空间上组织形成的三维层级结构，包括隔室（A或B）、拓扑关联域（TAD）和染色质环。

利用Hi-C技术发现基因组在超规模尺度组织形式主要为隔室（A或B），它们分别与基因的活性或者非活性形式相关。基因组在亚超规模层次的组织形式则是拓扑相关结合域（TADs），增强TAD内物理联系能够改变基因的启动子区和增强子相互作用，导致基因的表达改变。染色质环是由CCCTC结合因子（CTCF）或者由增强子-启动子互作介导的形成。局部区域的两个基因位点存在高频互作是构成DNA环的基础。染色质环可以让线性距离相聚甚远的基因与调控元件结合互作，从而调控基因的转录和表达。

真核生物中基因组的三维折叠在基本的生物学过程中，如细胞分化、转录调控、基因组复制及DNA修复，发挥了重要作用。越来越多的研究揭示染色质三维结构能够影响基因表达从而导致许多疾病的发生，尤其是癌症、发育障碍和心脏病。

本文聚焦肿瘤细胞染色质三维结构影响调控基因表达及其生物学功能，对胆囊癌基因组三维结构拓扑学改变进行深入研究。文章利用原位HiC，RNA-seq及ChIP-seq等技术手段，对胆囊癌染色质隔室、拓扑关联结构域边界及CTCF-loop结构充足及其相应功能变化进行了研究。

研究发现胆囊癌具有染色质重排及EMT激活等特征性CTCF-loop形成，并鉴定出胆囊癌细胞系中CTCF介导的E-P 互作loop形成相关基因BMP4、KRT19及FOXA2，并通过对BMP4下游增强子敲出验证CTCF介导的E-P互作 loop与BMP4的表达存在相关性。

本文通过描述对胆囊癌染色质三维结构拓扑学景观，填补了胆囊癌染色质高级结构重编程相关领域的空白，也对肿瘤染色质三维结构相关研究提供了重要参考及崭新思路。

DOI：10.1007/s11684-023-1008-8.

具有持续发光的预活化纳米颗粒用于胆囊癌的深层肿瘤光动力治疗（IF：16.6）

赵经委 博士（上海市胆道疾病研究重点实验室）

胆囊癌作为新晋癌中之王，除根治性手术切除外，更多的治疗方法仍在不断探索中。光动力疗法（PDT）因其优秀的治疗效果和非侵入性的治疗特点，在肿瘤领域得到了持续的关注。但对于胆囊癌等深部肿瘤的治疗，需要PDT具有良好的治疗选择性，出色的深部组织渗透性和低光毒性光疗剂。

针对上述问题，该团队开发了一种持续发光、刺激敏感性的肿瘤靶向光动力纳米颗粒（STPNs），用于胆囊癌的治疗。该材料的特点主要在于：

1）加入红紫素18（Pu18）用作光敏剂，使其在STPN中持续发光。

2）加入刺激响应性聚合物配体（SPLs），形成酸刺激响应的特性。

3）将HER2设为分子靶标，加入单克隆抗体曲妥珠单抗（TZB）以达到靶向肿瘤的目的。

4）镧系元素掺杂的上转换纳米颗粒（UCNPs）的加入表现出生物成像的特性，且可以增强Pu18的高光稳定性。STPN由UCNPs、SPLs和TZB组成。进入酸性肿瘤微环境（TME）后，STPNs分解成分离的UCNP，然后UCNPs的上转换发射光可以诱导Pu18的光活性产生活性氧（ROS）用于抗肿瘤治疗。STPNs在静脉给药之前通过980 nm激光照射预激活，进行胆囊癌的治疗，还可以通过MRI和术中NIR导航用于诊断。

总的来说，该研究表明STPNs具有优异的抗肿瘤特性，在体外和体内均具有高治疗选择性和出色的深部组织渗透性。这种通过多种材料组合，产生1+1>2效果的策略，为多学科交叉探索胆囊癌新治疗方案提供了思路，值得借鉴。

DOI：10.1038/s41467-023-41389-1.

机器人 vs. 腹腔镜 vs. 开放手术在BTC中淋巴结切除术的有效性（IF：9.0）

张宇 硕士（上海市胆道疾病研究重点实验室）

机器人辅助手术，最早为达芬奇手术系统于2000年获得美国FDA批准，起初应用于泌尿外科和妇科手术。随着技术进步和医生培训，机器人手术逐渐扩展到胆道恶性肿瘤手术。机器人手术系统以其7个自由度“内手腕”器械、生理性颤动消除、10倍放大的3D高清图像、稳定的第3牵拉机械臂、以及所能提供的高清晰的三维视觉的优势、方便术者进行更精确的操作，尤其是对于需要复杂解剖和淋巴结清扫的手术特别重要。然而，就目前而言，如何进行规范的的淋巴结清扫术，被认为是微创手术在胆道恶性肿瘤根治性手术应用的限制之一。

本文献是一项来自于米兰圣拉斐尔医院肝胆外科的单中心回顾性研究，该中心在此之前曾已经比较了腹腔镜入路和开放入路在肝脏恶性肿瘤根治性手术中的效果，证明了这两种手术方式在肿瘤学上的等价性，以及腹腔镜手术的短期优越性。此次研究以BTC根治性手术中的淋巴结清扫术作为切入点，旨在评估采用机器人辅助手术、腹腔镜手术和开腹手术方法在进行BTC局部淋巴结清扫术的肿瘤学充分性和手术效果，比较这些技术的优劣所在。

该研究将由来自单个中心的25例进行了淋巴结清扫术的机器人辅助手术（2021-2022年）组成研究组（Rob组），通过逆概率处理加权法与97例腹腔镜手术（Lap组）和113例开腹手术（Open组）相匹配，以达到评估采用机器人、腹腔镜和开腹方法在进行BTC根治性手术中淋巴结清扫术的肿瘤学充分性和手术效果的主要终点。

结果显示，相较于开放入路的手术方式，微创技术（机器人辅助手术/腹腔镜手术）在淋巴结清扫数量、术中输血量、术后功能恢复、住院时间和术后严重并发症发生率方面表现同样出色，并能使患者在短期内获益。在进行淋巴结清扫的患者中，机器人与腹腔镜手术组的淋巴结清扫的中位数量分别为10个和9个（P=0.09），但机器人与腹腔镜手术组在清扫数目大于6个淋巴结的患者比例明显更高（96% vs. 86.6%，P=0.043）。同样，相较于开放手术组，机器人组中有更高比例的患者清扫的淋巴结数目超过6个（96% vs. 79.6%，P=0.032）。

这些都得益于机器人辅助手术在深在、狭小空间解剖分离的优势，有利于更彻底、方便地进行区域淋巴结清扫。且研究同时还指出，机器人手术的学习曲线明显短于腹腔镜技术，能帮助外科医生快速掌握该项技术。

该研究的局限性在于主要研究组（即机器人组）的规模相对有限，仅有25例，而且整个评估为单中心的回顾性研究，证据级别较低，其结果的可重复性以及机器人平台的优势结论仍需在更大范围的研究中得到验证。目前，机器人辅助手术技术在肝胆外科手术领域的应用仅集中在我国部分大型医疗机构的肝胆胰外科中心，若要大范围推广机器人辅助手术的应用，未来仍需开展多中心的前瞻性的随机对照研究，来进一步探索机器人辅助手术在肝胆胰等疾病手术的优越性及安全性。

DOI：10.1097/SLA.0000000000005748.

鸣谢：新华医院普外科朱逸荻 医师，以及上海市胆道疾病研究重点实验室贾子尧 博士、赵经委 博士、张宇 硕士做出的贡献！

参考资料

[1] Tang TY, Nichetti F, Kaplan B, et al. Comparative Genomic Analysis and Clinical Outcomes of BRAF-mutated Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2023 Sep 29. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1926. Epub ahead of print. PMID: 37773629.

[2] Li G, Pu P, Pan M, et al. Topological reorganization and functional alteration of distinct genomic components in gallbladder cancer. Front Med. 2023 Sep 18. doi: 10.1007/s11684-023-1008-8. Epub ahead of print. PMID: 37721643.

[3] Juengpanich S, Li S, Yang T, et al. Pre-activated nanoparticles with persistent luminescence for deep tumor photodynamic therapy in gallbladder cancer. Nat Commun. 2023 Sep 14;14(1):5699. doi: 10.1038/s41467-023-41389-1. PMID: 37709778; PMCID: PMC10502062.

[4] Ratti F, Cipriani F, Ingallinella S, et al. Robotic Approach for Lymphadenectomy in Biliary Tumors: The Missing Ring Between the Benefits of Laparoscopic and Reproducibility of Open Approach? Ann Surg. 2023 Oct 1;278(4):e780-e788. doi: 10.1097/SLA.0000000000005748. Epub 2022 Nov 7. PMID: 36341600.

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