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糖友福音，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液联合口服降糖药短时间内血糖稳控，与低血糖与不良反应say no！

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性进展性疾病，随着病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐衰竭，此时外源性补充基础胰岛素类似物可以改善全天的基础血糖，然而部分患者单纯补充基础胰岛素，往往血糖控制并不理想，需要进一步优化治疗方案。河北省秦皇岛市第一医院杨惠惠、娄东辉、吴广飞医生分享2例T2DM患者由包含胰岛素治疗方案调整为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的过程，以期对此药物的临床使用提供借鉴。

案例1

患者，男，40岁。

主诉：血糖升高12年，控制不佳5个月入院。

现病史：患者12年前诊断为糖尿病，既往先后服用多种降糖药 （具体用药不详） 。近5个月血糖控制不佳，自测空腹血糖9~11mmol/L，餐后2h血糖12~14mmol/L，遂来院就诊。目前的降糖方案为甘精胰岛素40 U （1次/天） 皮下注射联合二甲双胍0.5g （3次/天） 口服治疗，体重较前增加1.5~2.5kg。患者近期均无明显体重变化及低血糖发作。

既往史：高血压病史1年，目前口服缬沙坦氨氯地平1片 （1次/天） 治疗，血压可控制在20~125/80~85mmHg。

家族史：家族中母亲患有糖尿病。

入院后进行检测，身高181cm，体重90kg，BMI 27.47kg/m2，腰围112cm。血压126/78mmHg。神志清楚，发育正常，体型肥胖。

  • HbA1c 8.1%，空腹血糖9.6 mmol/L，餐后2h血糖12.37mmol/L，空腹C肽1.87nmol/L，糖负荷后2hC肽2.88 nmol/L。丙氨酸氨基转移酶34.3U/L，天门冬氨酸氨基转移酶19.7U/L，γ-谷氨酰转肽酶32.7U/L。

  • TG 1.42mmol/L，TC 5.49mmol/L，HDL-C 0.87mmol/L，LDL-C 3.52mmol/L。eGFR 101.74 ml·min-1·（1.73m2）-1，UACR 1.0mg/mmol，尿酸447.2μmol/L。

  • 双侧颈动脉超声示双侧颈动脉内膜不光滑；双侧下肢动脉超声示双下肢动脉内膜不光滑伴散在细小硬化斑块形成。腹部彩色超声示脂肪肝 （中重度） 。 眼底照相显示双侧视网膜未见血管瘤、出血及渗出。肌电图未见异常。

病例特点：

  • 中年男性，T2DM病史12年。

  • 腹型肥胖，合并大血管并发症；合并高血压、脂肪肝、高脂血症、高尿酸血症等代谢综合征表现。

  • 目前应用基础胰岛素治疗近半年，血糖控制不佳，体重较前增加1.5~2.kg，考虑存在胰岛素抵抗。

诊断：T2DM，高血压病2级 （很高危） ，双下肢动脉粥样硬化，脂肪肝，高脂血症，高尿酸血症。

患者希望降糖的同时减轻体重，不增加注射次数。

入院后制定降糖治疗方案为：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液20剂量单位 （1次/天） 、二甲双胍0.5g （3次/天） 治疗，由于患者对二甲双胍不耐受，停用二甲双胍，改为恩格列净10mg （1次/天） 口服，根据血糖水平1周后德谷胰岛素利拉鲁肽注射液调整至18剂量单位 （1次/天） ，血糖有所改善。

随访治疗效果：

  • 2周后患者实现血糖达标，即空腹血糖<6.1mmol/L，餐后2h血糖<7.8mmol/L （表2） 。

  • 第3个月随访时，患者体重下降2.5kg，腰围减少4cm，BMI 26.71kg/m2，血压120/65mmHg。

  • 丙氨酸氨基转移酶32.9U/L，天门冬氨酸氨基转移酶24.5U/L，γ-谷氨酰转肽酶21.3U/L。

  • TG0.86mmol/L，TC3.15mmol/L，HDL-C0.82mmol/L，LDL-C1.68mmol/L。

  • 尿酸水平较前下降，为348.7μmol/L。

  • 无低血糖事件发生、胃肠道反应及其他不良反应。

案例2

患者，女，63岁。

主诉：间断口渴、乏力9年，血糖控制不佳半年入院。

现病史：患者9年前因间断口渴、乏力就诊，诊断为糖尿病，口服二甲双胍0.5g （3次/天） 治疗。近半年血糖控制不佳，自测空腹血糖7~9mmol/L，餐后2h血糖11~14mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）>8%，遂来医院就诊。目前的降糖方案为甘精胰岛素26U（1次/天），皮下注射+门冬胰岛素6U三餐前皮下注射。患者近期均无明显体重变化及低血糖发作。

既往史：高血压病史15年，目前口服苯磺酸左旋氨氯地平片2.5mg （1次/天） 治疗，血压控制在130~140/90~110mmHg。冠心病病史1年。左肺上叶恶性肿瘤术后，未行放化疗。10年前因胆囊炎行胆囊切除术。

家族史：1姐1妹均患有糖尿病。

入院后进行检测，身高165cm，体质量75kg，身体质量指数 （BMI） 27.54kg/m2，腰围107cm，血压131/91mmHg。神志清楚，发育正常，体型肥胖。

  • HbA1c8.6%，空腹血糖6.72mmol/L，餐后2h血糖12.29mmol/L，空腹C肽0.79nmol/L，糖负荷后2h C肽2.16nmol/L。

  • 丙氨酸氨基转移酶40.9U/L，天门冬氨酸氨基转移酶34.7U/L，γ-谷氨酰转肽酶47.6U/L。甘油三酯 （TG） 2.45mmol/L，总胆固醇 （TC） 4.72mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 0.78mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 2.20mmol/L。估算的肾小球滤过率 （eGFR） 108.73ml·min-1· （1.73m2） -1，尿微量白蛋白/肌酐比值 （UACR） 1.1mg/mmol，尿微量白蛋白15.2mg/L，尿酸321μmol/L。

  • 双侧颈动脉超声示内中膜不规则稍厚伴硬化斑块形成；双侧下肢动脉超声示内膜不光滑伴散在硬化斑块形成，右侧胫后动脉管腔狭窄并部分管腔闭塞。腹部彩色超声示脂肪肝 （中重度） ，肝实质回声明显细密增强不均匀。眼底照相显示双侧视网膜未见血管瘤、出血及渗出。肌电图显示，右腓总神经运动传导波幅降低。

病例特点：

  • 中老年女性患者，T2DM病史9年。

  • 腹型肥胖，已经合并有大血管及微血管并发症；合并高血压、脂肪肝、高脂血症等代谢综合征表现。

  • 目前应用甘精胰岛素+门冬胰岛素治疗，但血糖仍偏高。

诊断：T2DM，糖尿病周围神经病变，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压病3级 （很高危） ，双侧颈动脉粥样硬化，双下肢动脉粥样硬化，脂肪肝，高脂血症。

患者希望尽量减少注射次数，选择方便简单的降糖方案。

入院后制定降糖治疗方案为：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液16剂量单位 （1次/天） 、恩格列净10mg （1次/天） 治疗，根据血糖水平1周后德谷胰岛素利拉鲁肽注射液增加至22剂量单位 （1次/天） 。

随访治疗效果：

  • 2周后患者实现血糖达标，即空腹血糖<6.1mmol/L，餐后2h血糖<7.8 mmol/L （表1） 。

  • 第3个月随访，患者体重下降2kg，腰围减少2cm，BMI26.81kg/m2，血压125/85mmHg。

  • 在未使用护肝药物治疗的前提下肝酶指标较前好转，丙氨酸氨基转移酶29.8U/L，天门冬氨酸氨基转移酶21.9U/L，γ-谷氨酰转肽酶46.0U/L。

  • 血脂相关指标下降，TG2.16 mmol/L，TC4.66mmol/L，HDL-C0.87mmol/L，LDL-C2.20mmol/L。

  • 尿酸307μmol/L。

  • 无低血糖事件发生，无胃肠道反应及其他不良反应。

案例讨论

2例患者均为应用基础胰岛素联合口服降糖药物或餐时胰岛素治疗血糖控制不佳 （HbA1c分别为8.1%、8.6%） 的成人T2DM患者，病程较长 （分别为9、12年） ，合并高血压、脂肪肝、高脂血症、高尿酸血症、腹型肥胖等代谢综合征表现。1例合并冠心病及颈动脉、下肢动脉粥样硬化，合并糖尿病周围神经病变。将治疗方案转化为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液联合口服降糖药治疗后，在短时间内空腹及餐后血糖均获得良好控制并维持，体重和腰围缩小，且未发生低血糖及胃肠道不良反应。

《中国2型糖尿病防治指南 （2020版） 》指出T2DM合并代谢综合征的一个或多个组分，使T2DM并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加[1]。因此，科学、合理的T2DM治疗策略应该是综合性，包括血糖、血压、血脂和体重的控制，理想的糖尿病治疗方案还应该在有效降低血糖水平的基础上，尽量减少低血糖风险。

在糖尿病的治疗中，基础胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 互为补充，靶向作用于T2DM的核心病理生理机制，即胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。通过外源性补充基础胰岛素，抑制肝脏糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，增加骨骼肌的葡萄糖摄取，靶向调节，促进空腹和餐后血糖达标[2]。2021年美国糖尿病协会 （ADA） 发布的《糖尿病 诊疗标准》推荐，起始基础胰岛素联合GLP-1RA治疗时，可考虑使用联合制剂[3]。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个上市的基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂，其成分德谷胰岛素和利拉鲁肽稳定的分子特性使得它们可以在同一制剂中同时保持两种成分各自的药理特性，保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效[4]。相关临床试验证实了两者联合治疗的疗效和安全性，不同作用的证据如下：

  • 降低高血糖：DUAL V研究显示，既往应用甘精胰岛素+二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，转化为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后在更少胰岛素剂量 （分别为41U、66U，P<0.001） 的情况下降低HbA1c的疗效比优化甘精胰岛素组 （分别降低1.81%和1.13%，P<0.001） 更佳[5]。DUAL Ⅶ研究纳入既往应用甘精胰岛素+二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组和基础+餐时胰岛素组，结果显示，转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液方案降低HbA1c水平的能力与基础+餐时胰岛素组相似 （HbA1c降幅均为1.5%，P<0.001） [6]。一项欧洲的真实世界研究结果也显示，基线时接受非注射降糖治疗、基础胰岛素、GLP-1RA、胰岛素/GLP-1RA自由联合、胰岛素每日多次注射的患者转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗6个月后，所有患者的HbA1c水平显著降低，总体人群降幅达0.9% （P<0.0001） [7]。由此可见，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为起始或优化注射治疗均可进一步改善血糖控制，而HbA1c的改善又有利于降低心血管疾病风险。

  • 体重相关获益：利拉鲁肽具有减轻体重的作用，可避免胰岛素治疗带来的体重增加。在DUAL系列研究中，使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的T2DM患者，体重获益明确[5-6，8]。即使在体重增加的DUAL Ⅷ研究中，体重增幅也低于同一研究中的甘精胰岛素治疗组[9-10]。而对体重进行管理也有助于降低心血管疾病风险。

  • 改善血压、血脂等其他心血管危险因素：心血管结局研究结果显示，对于T2DM合并心血管疾病或心血管风险高危的患者，利拉鲁肽具有明确的心血管获益[11]。DUAL系统研究发现，与基础胰岛素或基础+餐时胰岛素治疗相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗与血压、血脂等心血管危险因素的改善相关[5-6，12]。瑞士一项单中心的真实世界研究也发现，转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后患者收缩压和舒张压均有小幅降低[13]。故推测德谷胰岛素利拉鲁肽注射液对血压、血脂等心血管风险标志物的有利作用来源于其中的利拉鲁肽成分。除降低血糖、减轻体重外，利拉鲁肽还可能通过减轻全身炎症、减少动脉粥样硬化斑块形成等机制发挥心血管保护作用。

  • 降低血糖及胃肠道不良反应发生率：DUAL系列研究还观察到德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组低血糖发生率显著低于优化甘精胰岛素组及基础+餐时胰岛素组[5-6]。同时该系列研究还观察到，随着德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗剂量的逐渐调整，有效减少了恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应的发生，并且发生胃肠道反应的严重程度也有减轻[5-6，14]。同时与单独GLP-1RA治疗相比，胃肠道不良事件发生率也降低40%~61%[15]。

总之，对于糖尿病病程较长、合并包括心脑血管疾病在内多种慢性并发症、已应用基础胰岛素联合餐时胰岛素或口服降糖药物治疗控制不佳的T2DM患者，在需进一步优化治疗时，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后，在胰岛素使用剂量更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，而且方案操作简便，耐受性良好，低血糖风险低，不增加体重或减轻体重，提供了一种安全、有效、简便的新选择。

专家简介

杨惠惠 医师

  • 秦皇岛市第一医院内分泌科三病区住院医师、医学硕士

  • 熟悉糖尿病、垂体、肾上腺、骨质疏松等内分泌常见病及多发病的诊治，尤其擅长住院患者的管理及教育。

专家简介

娄东辉 教授

  • 娄东辉，主任医师，副教授

  • 秦皇岛市第一医院内分泌科三病区主任

  • 中华预防医学会伤害预防与控制分会跌倒预防与控制专科委员会委员

  • 河北省预防医学会青少年内分泌与代谢病防治专委会委员

  • 河北省急救医学会糖尿病与肥胖专业委员会委员

  • 河北省药学会内分泌代谢药物专业委员会委员

  • 秦皇岛市预防医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学分会专业委员会常委

  • 秦皇岛市医学会内分泌代谢专委会委员

  • 美国内华达州立大学公共卫生学院访学一年

专家简介

吴广飞 教授

  • 主任医师，硕士研究生，秦皇岛市第一医院内分泌科三病区质控员、教学秘书

  • 河北省内分泌代谢病诊疗中心肾上腺高血压协作组委员

  • 河北省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会委员

  • 河北省干细胞学会委员

  • 秦皇岛市中西医结合学会骨质疏松专业委员会委员

  • 秦皇岛市高血压学会委员

  • 白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会理事

  • 曾获秦皇岛市科技进步一等奖1项，河北医学科技奖一等奖2项

  • 05年毕业于天津医科大学内分泌与代谢病专业，14年在上海瑞金医院内分泌科进修学习，一直从事临床工作，诊治范围包括糖尿病、高脂血症、甲状腺、垂体-肾上腺、骨质疏松及生长发育。主攻方向是糖尿病下肢缺血、糖尿病足及内分泌性高血压诊治

  • 擅于糖尿病教育、甲状腺结节性质评估及穿刺活检、初发高血压、难治性高血压及肾上腺性高血压诊治

参考文献

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