作为全球发病率最高的癌症类型之一，乳腺癌仍是当今威胁女性健康的重大难题。先前，乳腺癌的肿瘤间异质性被广泛认可，基于分子亚型的精准疗法可提高疗效并延长患者生存期，如今，大量研究发现，肿瘤内异质性是导致患者疗效不佳和肿瘤复发转移的重要原因。
肿瘤内异质性在多种类型癌症中广泛存在，这种异质性可以存在于肿瘤的各个层面，包括肿瘤细胞的基因组、转录组、蛋白质组以及表观遗传学特征等。探索肿瘤内异质性对于肿瘤的诊断、治疗和预后评估有重要意义，因此，开发一种肿瘤内异质性识别方法显得尤为重要。
近期，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏/江一舟研究团队与复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科顾雅佳研究团队、复旦大学类脑智能科学与技术研究院王鹤研究团队合作，基于新构建的多中心乳腺癌影像多组学数据集开发出一种非侵入的影像组学方法来研究肿瘤内异质性。目前，这项研究已经以“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”为题发表在Science Advances上。
（来源：Science Advances）
近日，生辉采访了该论文共同通讯作者、复旦大学附属肿瘤医院研究员、副主任医师江一舟博士，他围绕此次研究的发现、意义，以及下一步研究规划等多个方面进行了分享与解读。
江一舟博士毕业于复旦大学，读博期间师从邵志敏教授。毕业后，他进入复旦大学附属肿瘤医院工作，期间曾赴美国普林斯顿大学康毅滨教授实验室学习。目前，他是复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、研究员、博士生导师。
近年来，江一舟以第一作者和通讯作者（含共同）在Cancer Cell、Nature Genetics、Cell Metabolism、Cell Research、PNAS、Med等期刊发表论文 20 余篇，获得多项发明专利，入选上海市优秀学术带头人，曾主持国家优秀青年科学基金、国家重点研发计划课题等。现阶段，他的研究课题主要围绕三阴性乳腺癌分子分型和精准治疗策略。
▲图｜复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科江一舟博士（来源：受访者）
已申请专利并计划推进转化
肿瘤内异质性（ITH）能够影响患者治疗反应和临床结局，同一肿瘤中可能存在很多不同基因型或亚型的细胞，因此同一个体身上的肿瘤细胞具有不同的特性，可表现出不一样的治疗效果。然而，传统基于基因组测序或病理切片评估 ITH 的方法依赖于有限的组织样本，可能会由于潜在的采样偏差而导致不够精准。
肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类，前者为不同个体肿瘤之间的基因与表型不同，后者为同一个体肿瘤的不同细胞之间的基因与表型不同。肿瘤内异质性是肿瘤在生长过程中经多次分裂增殖后的子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性等各方面产生差异。
“肿瘤内异质性是乳腺癌诊疗中的重点和难点，其可造成患者对现行标准治疗的耐药以及肿瘤的复发，严重影响患者远期生存。过去的二十余年间，研究人员大都主要依靠多点采样及基因组测序鉴定肿瘤内部异质性，然而这种方法创伤大、成本高、实际操作难度大的缺点极大限制了其临床应用。”江一舟指出。
“影像组学的概念于 2012 年被首次提出，这种从医学图像中提取定量特征的方法，比起活检和高通量测序等拥有无创、可全面描绘肿瘤特征的独特优势，为评估肿瘤内部异质性提供了新思路。”他说道，“此次新发表的论文正是我们团队围绕乳腺癌影像组学的系列研究之一。”
▲图｜研究框架概览（来源：Science Advances）
据介绍，在这项研究中，他们构建了大型多中心对比增强磁共振影像组学数据库，通过提取异质性相关的影像组学特征，将乳腺癌患者分为不同的影像异质性亚群，不同异质性程度的肿瘤预后、生物学特征和治疗敏感性均存在差异。
另外，“我们还证明了影像组学鉴别肿瘤内异质性的可靠性，影像组学在未来有望作为一种新兴技术手段实现肿瘤内异质性的临床无创、便捷评估，针对影像组学对肿瘤内异质性的评估结果，基于不同亚型患者特异靶点进行针对性的治疗，进能够一步提升乳腺癌患者疗效，改善患者预后。”江一舟说道。
▲图｜高影像组学肿瘤内异质性乳腺癌的生物学画像（来源：Science Advances）
谈及接下来的研究规划，江一舟表示，“一方面，我们已基于此次的新发现申请了技术发明专利，正计划推进以实现成果转化落地；另一方面，我们将会对肿瘤内异质性进行更深层次的挖掘，比如肿瘤内异质性产生的驱动因素，哪些分子机制介导了肿瘤异质性的发生，以及该如何靶向关键分子来降低肿瘤内异质性或逆转由肿瘤内异质性导致的耐药等。”
同时，“我们还将尝试从不同维度实现肿瘤内异质性更加精准的评估。毕竟，不同技术手段都有其优势和局限性，如若能将多种方法结合起来，那么将能够更加完整地认识肿瘤异内质性并找到更加有效的预后评估方法和靶向治疗生物标志物。”他补充说。
此外，江一舟也指出，此次开发的无创识别肿瘤内异质性的新方法推进到规模化临床应用需要克服两个方面的难题。
“首先，由于磁共振成像仪器扫描参数不同，影像组学特征会产生批次效应，从而干扰异质性表型的判断，因此需要进一步解决不同医学中心间成像机型不同带来的批次效应。”他说道，“其次，要构建成熟的图像分析处理的一站式系统，通过输入图像，系统能够实现肿瘤分割、特征提取、评分计算，最终输出评估结果供临床医生参考。”
分型治疗提高乳腺癌疗效
长期以来，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟团队围绕乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）开展了大量研究工作，他们通过建立临床多组学队列，挖掘肿瘤分子特征并开展机制探索，优化现有治疗方案来改善乳腺癌患者的预后。
▲图｜复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟团队部分成员（来源：受访者）
“作为全球发病率最高的癌症类型之一，乳腺癌的治疗目前遵循的基本原则是分类而治。”江一舟介绍道，“乳腺癌大体上可以分为腔面型、HER2 阳性和三阴性乳腺癌三种生物学特征和治疗策略迥异的类型。”
具体而言，腔面型乳腺癌肿瘤偏向惰性，预后整体较好，但患者可能会出现内分泌治疗耐药与远期复发；在抗 HER2 靶向治疗问世之后，HER2 阳性乳腺癌治疗疗效不断提升，但仍存在部分患者会出现靶向治疗耐药的问题；三阴性乳腺癌肿瘤生长快、侵袭性强、缺乏有效的治疗靶点，现阶段治疗手段有限，有些患者肿瘤进展迅速，短期内就会出现耐药和复发转移。
“针对以上这些乳腺癌治疗所面临的挑战，我们提出了‘分型精准’的治疗策略，即在目前的乳腺癌分型内部进一步深入解析肿瘤间异质性，将患者细分为不同的分子亚分型。”江一舟说道，“通过研究不同亚型的生物学特征，对这些患者进行更有针对性的治疗，可能在原有基本方案基础上再加用其他药物，或是采用比原有方案更有效的靶向治疗策略以期提升患者的疗效。”
（来源：Cancer Cell）
（来源：Nature Genetics）
据介绍，在邵志敏教授的指导下，江一舟和团队先前曾对 465 例中国人群三阴性乳腺癌开展基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多组学测序，基于世界最大的三阴性乳腺癌多组学数据库提出了“复旦分型”，将三阴性乳腺癌分为 4 个不同的亚型：腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、免疫调节型和间充质型，基于此开展精准治疗并显著改善了三阴性乳腺癌患者的预后。
就在不久前，他们综合生物信息大数据特征，将占乳腺癌总数约 70% 的腔面型乳腺癌精准划分为 4 个亚型：经典腔面型、免疫调节型、增殖型和 RTK 驱动型，为实现腔面型乳腺癌精准治疗和“一患一策”的临床实践打下基础。目前，这两项研究成果分别发表在Cancer Cell和Nature Genetics上。
基于三阴性乳腺癌“复旦分型”，他们随后设计了名为FUTURE 的“伞形”精准治疗临床试验，针对不同亚型患者采取不同的治疗策略，相比传统化疗，经过分型精准治疗的晚期难治性三阴性乳腺癌疗效从 10% 提高到 29%，患者预后大幅提升。
（来源：Cell Metabolism）
除此之外，围绕三阴性乳腺癌的治疗，他们发现腔面雄激素受体型三阴性乳腺癌对铁死亡高度敏感，以谷胱甘肽过氧化物酶 4 抑制剂为代表的铁死亡促进剂能够重塑该亚型肿瘤的免疫微环境，表明其与免疫治疗联用是该亚型三阴性乳腺癌的潜在治疗策略。目前，这项研究发现已经发表在Cell Metabolism上。
从免疫调节型肿瘤出发，他们发现微生物相关代谢物氧化三甲胺通过诱导肿瘤细胞焦亡促进“冷肿瘤”T 细胞浸润，联用前体胆碱与免疫治疗能够激活 T 细胞，进而抑制肿瘤进展。“近期，通过解析三阴性乳腺癌免疫治疗队列单细胞数据，我们发现 CCL19 阳性树突状细胞可以增强 CD8 阳性 T 细胞抗肿瘤活性，与免疫治疗效果显著相关，瘤内注射 CCL19 可增强三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。”他介绍道。
现阶段，江一舟和团队正在对三阴性乳腺癌进行更多维度、更高分辨率的解析，希望能够继续优化“分型精准”治疗体系，将更多高质量研究实现临床转化。“目前的分型体系仍不完美，我们团队正在尝试从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度不断优化“复旦分型”，此外，如何将 AI 等新兴技术有机地融合到目前的乳腺癌诊疗中也是我们正在努力的方向。”他指出。
产业层面，江一舟表示，“基于前期三阴性乳腺癌多组学队列‘复旦分型’研究成果，我们开发出一种临床上简便、实用、易推广的免疫组化分型试剂盒。通过 AR、CD8、FOXC1 等指标的免疫组化染色便可以实现高临床可及性的‘复旦分型’检测，其检测结果与基于转录组数据的分型结果具有一致性。目前，该试剂盒已获国家发明专利并实现成果转化。”
据介绍，这种乳腺癌分型试剂盒已完成国内10 余家单位 3000 余例三阴性乳腺癌的分型检测，实现了三阴性乳腺癌从精准分型到指导临床治疗的落地转化。“现阶段，我们也正在申请利用数字病理、医学影像结合 AI 预测乳腺癌分子分型和治疗靶点相关的专利，希望后续能够尽快实现转化，造福更多患者。”江一舟总结道。
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