【写在前面】：本期推荐的是由上海市复方重点实验室-教育部中药标准化重点实验室-上海中医药大学中药研究所中药新资源与质量评价SATCM重点实验室、上海中医药大学中西医结合跨学科研究所、上海市中药标准化研发中心等研究团队合作近期发表于Archives of Pharmacal Research(IF6.7）的一篇文章，揭示金丝桃苷通过改善TFEB介导的线粒体功能障碍减轻吡咯烷生物碱诱导的肝损伤。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Hyperoside attenuates pyrrolizidine alkaloids-induced liver injury by ameliorating TFEB-mediated mitochondrial dysfunction
吡唑嗪生物碱（PA）是一种强效的肝毒素，可引起肝脏损伤。金丝桃苷（Hyp）是一种天然黄酮类化合物，可从药用植物中提取。Hyp在各种肝病中表现出保肝活性。然而，Hyp在改善PA诱导的肝损伤中的潜在作用和作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨Hyp对PA肝毒性的保护作用及其潜在机制。我们在小鼠原代肝细胞中建立了PA的体外模型，并建立了PA急性毒性小鼠模型来研究Hyp的保护作用。我们发现Hyp显著减轻PA诱导的肝毒性。RNA测序显示，Hyp对PA诱导的肝毒性的有益作用与转录因子EB（TFEB）-过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1-α（PGC1α）途径有关。我们的结果证实，在PA诱导的肝损伤中，Hyp通过TFEB核转位诱导自噬-溶酶体途径和线粒体生物发生。此外，我们证明了MHY 1485对雷帕霉素复合物1（mTORC1）机制靶标的激活降低了TFEB核转位，并消除了Hyp对PA诱导的小鼠肝损伤的保护作用。相反，mTORC1活性的抑制增加了小鼠肝脏中TFEB的水平，并降低了PAs诱导的肝毒性。同样，Hyp诱导的TFEB激活也在体外得到了验证。总之，Hyp可以通过抑制mTORC1活性来激活TFEB介导的自噬-溶酶体途径和线粒体生物发生，减轻PAs诱导的肝损伤，从而表明Hyp在治疗PA诱导的肝毒性方面的潜在价值。
【前言】
药物性肝损伤（DILI）或药物性肝毒性通常指由处方药、膳食/草药补充剂或外源性药物引起的任何类型的肝损伤。长期使用或过量使用抗感染、抗结核病和天然药物是DILI最常见的原因。据调查，DILI在中国的发病率高于西方国家。有趣的是，不受控制地使用中药或草药产品被认为是中国DILI发病率上升的主要原因。肝窦梗阻综合征（HSOS）是一种肝血管疾病，通常表现为轻微的肝肿大、腹水和高胆红素血症。在缺乏药物治疗的情况下，HSOS可能导致严重后果，包括纤维化、肝硬化、坏死，最终死亡。中国人HSOS的主要原因是摄入中草药菊三七，后者产生吡咯烷酮生物碱（PA）。无意中食用这种草药会导致50%-89%的报告HSOS病例。研究表明，8000多例慢性肝损伤可能是由于大量摄入天然来源的PA所致。因此，PA是一种强效的肝毒素，迫切需要开发新的预防和治疗策略来改善PA诱导的肝功能障碍。
金丝桃苷（Hyp）是一种黄酮 醇糖苷化合物，可以从药草中提取。许多研究表明，Hyp具有广泛的药理特性，包括保肝、抗炎、抗血栓、抗氧化、抗真菌和抗癌特性。此外，研究证明了Hyp在一系列疾病条件下的护肝作用，如对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤、四氯化碳诱导的肝毒性和顺铂诱导的肝损害。因此，我们推测Hyp可能是治疗PA诱导的肝毒性的有效药物。
【结果部分】
1.Hyp可减轻PA诱导的小鼠肝损伤。
2.Hyp可减轻PA诱导的肝损伤中的线粒体功能障碍。
3.Hyp通过增强小鼠的自噬来减轻PA诱导的肝损伤。
4.Hyp可减轻PA诱导的溶酶体功能损伤。
5.Hyp通过激活TFEB来减轻PA诱导的肝损伤。
6.Hyp通过TFEB-PGC1α通路诱导PAs处理的小鼠肝脏中的线粒体生物发生。
7.TFEB介导Hyp在PA诱导的肝损伤中的作用。
8.Hyp抑制mTOR1活性可减轻PA诱导的小鼠肝损伤。
【结论与讨论】
总之，本研究表明，在PA诱导的肝损伤中，Hyp可以通过抑制mTORC1活性来激活TFEB介导的自噬溶酶体途径和线粒体生物发生。这些发现提供了一种新的机制，支持Hyp作为PA诱导的肝损伤管理的潜在治疗方法。
注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！
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