导语

过渡金属催化的C-N键形成反应，对含氮分子和复杂有机分子骨架的构建影响深远，在工业生产和学术研究中已成为一种非常有价值的工具，广泛应用于医药、农药、功能材料等功能化合物的合成与修饰。如图1所示，抗慢性髓细胞性白血病和和恶性胃肠道间质肿瘤药物Imatinib（伊马替尼）、抗慢性粒细胞性白血病药物Nilotinib（尼洛替尼）、抗晚期基底细胞癌药物Sonidegib（索尼吉布）、抗帕金森病药物Piribedil（吡贝地尔）等均含有杂芳基胺结构，可以通过C-N偶联反应制备。

图1. 含杂芳基胺的药物实例（来源：Org. Lett.）

化学反应中常常需要大量的有机溶剂，但这些溶剂大部分具有挥发性和毒害性，随意使用不仅会对人体造成伤害，还给环境带来一定的污染。绿色化学是化学发展的一个重要方向和需求，其理念越来越深入人心。利用化学原理和方法从源头减少或消除有机溶剂的使用，符合绿色化学的目标和原则。无溶剂反应具有污染小、反应操作与后处理简单、反应时间短、生产成本低、反应收率高以及节能降耗等优点，已成为实现绿色化学的一个重要途径。但该目标的实现有赖于高性能催化剂的发展。

尽管目前无溶剂钯催化的Buchwald-Hartwig胺化反应已取得了一些成功，但大部分研究使用的是价格较贵、不易合成、对水和空气不太稳定以及对环境不太友好的膦配体，而且反应需要的温度比较高；此外，底物的适用范围也有限，杂芳基氯代物、杂芳基胺以及大位阻底物的相关报道较少。因此，寻找能高效催化无溶剂胺化反应的非膦配体及其催化剂，使反应过程变得更加经济、温和、高效和环保，实现绿色化学合成，具有重要价值（图2）。

图2. 钯催化无溶剂C-N反应的传统挑战（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

中山大学化学学院邱立勤教授-陈新滋院士课题组一直致力于新型催化剂设计合成与不对称催化和C-N偶联反应及其药学应用研究。2021年，该课题组与吴云东院士课题组（深圳湾实验室，北京大学）合作，报道了一种新型大位阻且富电子的氮杂环卡宾钯配合物并依卡宾化合物命名的惯例将其命名为(SIPr)Ph2Pd(cin)Cl，并在温和的室温条件下，应用此配合物首次实现了钯催化杂芳基氯代物与杂芳基胺的C-N偶联反应（ACS Catalysis2021, 11, 9252−9261. https://doi.org/10.1021/acscatal.1c01929）；研究了其电子效应和空间位阻效应对催化活性的影响；通过IR实验数据计算出卡宾铱配合物(SIPr)Ph2Ir(CO)2Cl的托尔曼电子参数（Tolman Electronic Parameter），并与经典配合物(SIPr)Ir(CO)2Cl的TEP值进行对比，数据分析表明，咪唑环4,5-位苯基的引入显著增强了催化剂的给电子能力，从而促进氧化加成步骤；DFT计算进一步表明，空间诱导的电子相互作用使卡宾配体(SIPr)Ph2比(SIPr)更具富电性，与上述实验得来的TEP计算结果一致。此外，咪唑环4,5-位的苯基还通过空间位阻效应有效地调节了N-芳环iPr-Ph-iPr的旋转，并使配位后的底物与N-芳环上的iPr基团之间产生范德华斥力，从而导致过渡态中间体的稳定性下降，更容易发生还原消除，大大降低了决速步骤（还原消除）的能垒，从而显著提高其催化活性。

利用该催化剂，作者还对抗晚期基底细胞癌药物Sonidegib（索尼吉布，诺华原研）合成路线进行了优化，将原研药的四步反应减少为三步反应，总收率由47%提高到75%，显著改进了合成效率。以上述研究成果为基础，申请了中国发明专利和PCT（WO 2022/078306 A1），现已获专利授权（ZL 202111086054.0）。

在此基础上，近日，邱立勤教授-陈新滋院士研究团队进一步报道了催化剂(SIPr)Ph2Pd(cin)Cl在C-N偶联反应中的催化应用，首次在室温无溶剂条件下实现了杂芳基氯代物的Buchwald-Hartwig胺化反应（Org. Lett.2023, 25(41), 7491−7495；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02651）。

作者首先以2-氯吡啶1a和吗啉2a为底物，Pd-NHC为催化剂，叔丁醇钠为碱，在室温无溶剂条件下进行模板反应研究（图3），发现文献报道的一些经典氮杂环卡宾钯配合物在反应中的催化效果较差，并无目标产物生成。而形成鲜明对比的是，课题组开发的新型催化剂(SIPr)Ph2Pd(cin)Cl，更为有效，反应几乎定量转化，获得了99%产率的胺化产物3a。更重要的是，相对于有溶剂反应条件（图3，entries 9, 10），无溶剂体系具有反应时间更短、催化剂用量更少等优点。

图3. 反应条件优化及催化活性考察（来源：Org. Lett.）

随后，作者对反应底物的适用范围进行了考察，欣喜地发现反应具有良好的底物适应性，大部分杂芳基氯代物均能很好地与吗啉、硫代吗啉、四氢吡咯、六氢吡啶等对称的二级脂肪胺反应（图4）。

图4. 多种杂芳基氯代物的无溶剂C-N偶联反应（来源：Org. Lett.）

此外，芳基胺、杂芳基胺、大位阻胺等底物也能较好地适应该催化体系，并且催化剂用量可低至0.05 mol %（图5）。特别说明的是，即使反应底物中有一种是固体，反应仍然能顺利进行，高收率得到目标产物。

图5. 多种胺的无溶剂C-N偶联反应（来源：Org. Lett.）

作者还将反应扩大至克级规模，并将该方法用于抗精神病药物Brexpiprazole的关键中间体和抗帕金森病药物Piribedil的合成，其优秀的反应结果进一步证明了此催化体系的实用价值（图6）。

图6. 无溶剂胺化反应的实例应用（来源：Org. Lett.）

综上所述，基于配合物(SIPr)Ph2Pd(cin)Cl的高催化活性，该研究首次成功实现了室温下具有挑战性的钯催化的杂芳基氯化物的无溶剂Buchwald-Hartwig胺化反应。与传统反应相比，不仅具有催化剂用量小（可低至0.05 mol %）、底物适用范围广、反应条件温和、反应时间短、绿色经济等优点，而且保持了优异的反应选择性，从而显著提高了反应效率。此外，该方法在药物中间体和商业化药物的合成以及克级反应应用中的高度有效性也为实施例所证实，这些不仅为杂芳基胺类化合物的高效绿色合成提供了新思路、新策略，同时也彰显了其潜在的工业应用价值。

该研究第一作者为中山大学化学学院博士生-右江民族医学院教师欧阳嘉盛，中山大学邱立勤教授为通讯作者。研究工作得到了广东省重点领域研发计划（2020B010188001）和广州市科技计划揭榜挂帅项目（20220602JBGS02）等经费资助。

课题组简介

邱立勤教授课题组主要研究方向：（1）手性合成与不对称催化，主要从事手性配体、催化剂的设计合成及催化应用探索；（2）药物合成研究，近期聚焦新型抗抑郁药物、抗AD药物、抗肿瘤药物、保肝护肝药物等的研发；（3）功能化学品的分子设计与合成，包括非贵金属C-H键活化催化反应研究，钯-氮杂环卡宾室温高效C-N偶联催化剂的设计合成与应用，具有生物活性的杂环化合物的合成等。

热忱欢迎有志青年加入邱立勤教授课题组，成为其博士生、硕士生或从事博士后研究！热忱欢迎有合作意向的企业家垂询支持！e-mail：qiuliqin@mail.sysu.edu.cn。

教授简介

邱立勤，男，中山大学化学学院教授，博士生导师。1982-1986年在合肥工业大学化工系学习并获学士学位；1986-1989年于安徽化工学校任教；1989-1992年在天津大学化工系学习并获硕士学位（导师：陈洪钫教授）；1992-1999年，天津大学任教；1999-2007年在香港理工大学攻读博士学位，进行博士后研究（导师：陈新滋院士）；2007年经中山大学“百人计划”二类人才引进加入中山大学，获聘教授、博导。主要研究方向：手性合成与不对称催化，新型抗抑郁药物、抗AD药物、保肝护肝药物等的设计与合成，功能化学品的分子设计与合成。在国际上首次成功设计合成了系列高效手性桥连联苯基双膦配体、手性桥连联苯基单膦配体、手性桥连联苯基亚磷酰胺配体；成功开发出一类钯-氮杂环卡宾（Pd-NHC）室温C-N偶联高效催化剂，适用于芳基氯化物与（杂）芳香胺或烷基胺室温高效合成难制备的大位阻/杂芳香胺，并可进行无溶剂化反应，可应用于抗肿瘤药物索尼吉布（诺华原研药）的高效合成，显著改进其合成工艺，提高了合成收率（发明专利ZL 202111086054.0，WO 2022/078306 A1）。至今在PNAS、JACS、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chin. Chem. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、Org. Chem. Front.、JOC、Appl. Catal. A、Chem. -Asian J.等国内外学术刊物上发表论文70余篇，已获授权美国发明专利1件，中国发明专利14件，PCT申请2件，中国发明专利申请多件。参编中英文专著各1章，英文原版改编教材和中文专业教材各一部。获教育部科技进步3等奖1项，中国石油化学工业协会优秀教材一等奖一项，广东省教育教学成果二等奖一项（2020年），为第一批国家级一流本科课程—有机化学（2020年）、广东省一流本科课程—基础化学实验（有机）（2021年）教学团队骨干。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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