撰文 | 雪月
不同血液恶性肿瘤对抗PD-1抗体反应性差异很大。霍奇金淋巴瘤的反应率非常高，但是B细胞相关肿瘤的反应性普遍不好，例如骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病。与其他B细胞恶性肿瘤不同，Richter 综合症（Richter syndrome RS）是一种慢性侵袭性B细胞淋巴瘤，对PD-1阻断具有反应性，反应率为43-65%。RS是由惰性慢行淋巴细胞瘤转变为侵袭性淋巴瘤，对化疗效果不佳，总体生存率较低。RS提供了一个独特的研究环境，用来研究血液恶性肿瘤对抗PD1有反应性的决定性因素。
近日，来自哈佛医学院的Catherine J. Wu团队在Cancer Cell上发表题为ZNF683 marks a CD8+ T cell population associated with anti-tumor immunity following anti-PD-1 therapy for richter syndrome的文章。作者发现ZNF683在CD8+ T细胞中的表达与抗PD-1治疗反应性存在高度相关，并且可以通过易得的外周血样本进行治疗反应性预测。
作者选择了一组RS和复发/难治性CLL患者的骨髓样本，这些患者接受抗PD-1治疗，24名RS患者10名表现出有反应性，10名复发/难治性CLL都没有响应治疗。作者重点关注了4名RS有反应和2名无反应性的RS患者样本，以及2名复发/难治性CLL患者的样本。作者用流式分选了骨髓样本中的恶性细胞CD5+CD19+和非恶性 细胞CD5-CD19-，并进行单细胞转录组分析。聚类分析后，作者重点关注了骨髓驻留的T细胞和NK细胞的特征。再次进行亚聚类分析，作者鉴定出了11个细胞簇，2个NK细胞簇，4个CD8+T细胞簇和5个CD4+T细胞簇。对比表达谱特征，作者发现ZNF683在CD8+ T细胞中的表达水平与抗PD-1治疗反应性具有相关性。在所有的CD8+ T细胞蔟中，ZNF683是有反应性RS患者中上调最为显著的转录因子之一。随着RS疾病出现进展，ZNF683表达降低。T细胞中ZNF683表达高的患者的存活率总体较高。作者又利用另外35个RS患者淋巴结或者脾脏来源的活检样本进行验证，发现ZNF683表达高的T细胞与预后较好有关。作者又在黑色素瘤和肺癌中验证了这一发现。
接下来作者在T细胞系中过表达ZNF683分子，分析发现ZNF683能够结合到与T细胞功能相关的关键基因位点上，包括TNFAIP8, BTN3A2, CD69/ KLRF1, ARHGAP2, CAMK4, LMO2, IL2, TCF7，调控T细胞的分化和激活。
最后作者想要验证是否能够通过容易采样的外周血分析来预示患者对于抗PD-1的反应性。作者采集了7名患者外周T细胞进行转录组分析，其中差异最为显著的是ZNF683基因，并且与治疗反应性存在相关性。
本文研究发现ZNF683 高表达的CD8+ T是抗肿瘤免疫反应的关键，并且在多种肿瘤类型中得到验证。未来还需在更大的患者队列中进一步检测，有关外周血中ZNF683的表达与临床反应的关联还需重点关注。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.013
制版人：十一
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