导语

复杂多环结构在天然产物、药物分子、农药以及功能材料分子中广泛存在, 而且在包含此类骨架的化合物中往往具备多个手性中心，因此如何简捷高效地对复杂多环骨架进行不对称构建就显得非常重要，是有机合成研究中亟需解决的研究任务。其中高阶环加成反应被认为是快速构建复杂多环骨架以及中环骨架最为高效的一种合成策略。然而，高阶环加成反应因涉及到多个共轭π键，在反应过程中往往存在多种反应途径，这就导致其所涉及到的位置选择性和立体控制方面存在极大的挑战，因此至今尚未被充分探索和应用。鉴于高阶不对称环加成反应在快速构建光学纯的复杂多环以及中环骨架中的重要作用，开发新型的高阶不对称环加成反应策略是一项具有重要意义的研究工作。近日，河北大学齐静副教授课题组发展了一种氮杂环卡宾催化的[12+2]环加成反应，实现了对一系列多环哌嗪酮类化合物的高效不对称构建，且所得产物可通过不对称扩环反应实现对平面手性大环化合物的构筑，相关成果发表在Organic Letters上( DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03171)。

前沿科研成果

氮杂环卡宾催化的[12+2]环加成反应对多环哌嗪酮的不对称构建

复杂多环骨架广泛存在于天然产物、药物分子、农药以及功能材料分子之中，对其进行高效不对称构筑对生物医药以及材料科学均具有重要的研究意义。高阶环加成反应被认为是快速构建复杂多环类化合物的一种有效合成策略，然而在以往关于高阶环加成反应的报道之中，往往集中于对消旋体的构筑，针对其反应过程中立体选择性的研究依旧是一个巨大的挑战。近年来，有机小分子催化剂在不对称高阶环加成反应之中表现出了显著的优越性，并得到了初步的发展。其中，氮杂环卡宾作为一类著名的仿生有机小分子催化剂被成功应用于高阶环加成反应之中，然而这类反应依然存在着立体选择性低、反应类型受限和缺乏对复杂多环化合物有效构筑等缺憾。河北大学齐静副教授课题组致力于氮杂环卡宾催化的不对称合成反应研究，近日，该课题组报道了氮杂环卡宾催化的5H苯并[a]-吡唑里嗪-3-甲醛和环磺酰亚胺之间的[12+2]环加成反应，实现了对一系列多环哌嗪酮类化合物的高效不对称构建。该反应策略在构筑复杂多环化合物的同时，完成了对两个连续手性中心的构建。更重要的是，该反应所得到的产物在手性方酸类催化剂的作用下可以通过扩环反应实现对平面手性大环化合物的不对称构筑（图1）。

图1（图片来源：Org. Lett.）

作者利用5H苯并[a]-吡唑里嗪-3-甲醛和环磺酰亚胺作为模型底物，通过对反应条件的筛选和优化，确定茚胺醇衍生的三唑盐为催化剂前体，碳酸钾为碱，DQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，室温下反应16小时为最佳反应条件。并且，该反应策略具有优异的底物适用性，其中参与反应的5H苯并[a]-吡唑里嗪-3-甲醛可以兼容多种不同电性的取代基，均可以以优异的非对映选择性和对映选择性以及较高的收率得到目标产物（图2）。环磺酰亚胺同样具有良好的底物兼容性，可适用于多种常见的取代基。值得一提的是，该反应策略并不局限于酯基活化的亚胺，苯基以及甲基取代的亚胺均可以适用于此反应，且对映选择性较好，只是收率会明显降低 （图3）。

图2（图片来源：Org. Lett.）

图3（图片来源：Org. Lett.）

平面手性作为一种重要的手性元素，在天然产物、药物分子、手性大环材料以及手性配体中频有发现。因此，对于平面手性化合物的高效不对称构建具有重要的研究意义。经研究发现，该[12+2]环加成反应策略所得到的多环化合物在碱性条件下，通过手性方酸类催化剂催化的扩环反应可以得到具有平面手性的九元环化合物4。该扩环反应对于富电子的化合物3具有较好的适用性，而缺电子的底物仅能得到痕量的产物。并且平面手性大环化合物4a的结构通过单晶衍射进行了进一步确定（图4）。

图4（图片来源：Org. Lett.）

总之，齐静课题组通过氮杂环卡宾催化的[12+2]环加成反应策略高效、高选择性地实现了对一系列手性多环类化合物的构建，并且所得到的产物经手性方酸类催化剂催化的扩环反应可实现对平面手性大环化合物的不对称转化。该反应成功地将氮杂环卡宾应用于不对称高阶环加成反应之中，为手性多环类化合物的选择性合成提供了新工具，同时为平面手性大环骨架的构筑提供了新思路。

该研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03171）上。论文第一作者为硕士生任晓洁，通讯作者为齐静副教授与段小勇老师。研究工作得到了河北省自然科学基金和河北省教育厅的资助。

教授简介

齐静，河北大学化学与材料科学学院副教授。于2013年6月在兰州大学功能有机分子国家重点实验室获的博士学位（导师：厍学功教授），同年加入河北大学化学与材料科学学院工作，2017年1月-2018年1月在新加坡南洋理工进行访学。齐静副教授研究领域为不对称催化反应研究，在国际知名学术期刊发表多篇高水平论文，先后主持国家自然学青年基金和多项省部级科研项目， 2019年获河北省自然科学优秀青年基金支持。

邀稿

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