1925年至1979年巴列维王朝统治下的伊朗与以色列关系十分密切。1948年以色列建国后，伊朗是继土耳其之后第二个承认以色列的穆斯林多数国家。两国还建立了大使级外交关系，伊朗甚至成为以色列的主要石油供应国，两国还建立了输送伊朗石油至以色列乃至欧洲的管道。两国在军事和安全领域也有广泛合作，只是基于避免激怒阿拉伯邻国的考量而低调处理。

但是，1951年民族主义领袖摩萨德总理上台后，由于视以色列为西方在中东的代理人，断绝了与其的外交关系。不过，随后美英策动政变将其推翻后，亲西方的巴列维国王复辟，两国关系随之恢复。尽管如此，巴列维王朝主要出于结盟、安全和贸易考量与以色列交好，对巴勒斯坦人的处境并不关心。

1979年，巴列维王朝在伊斯兰革命中被推翻，新的伊朗伊斯兰共和国诞生。最高领袖霍梅尼提出新的意识形态，主要倡导伊斯兰教义，同时反对“嚣张”的外来势力及其在地区的盟友，认为他们会压迫包括巴勒斯坦人在内的其他民族来服务自己的利益。这意味着以色列在伊朗被称为“小撒旦”，美国是“大撒旦”。

伊朗切断了与以色列的一切联系，公民不再能前往该国，航班也取消了。伊朗驻以色列大使馆变成了巴勒斯坦大使馆。霍梅尼宣布每年穆斯林圣月拉马丹的最后一个星期五为“圣城日”，自那时起，伊朗每年那一天都要举行大规模集会，声援巴勒斯坦人。

随着几十年来两国力图在地区扩大势力，敌意不断增长。如今，伊朗支持一个“抵抗轴心”网络，其中包括黎巴嫩真主党、叙利亚的阿萨德政权、伊拉克的什叶派武装组织和也门的胡塞武装组织在内多个国家的政治和武装组织，这些组织都支持巴勒斯坦事业，视以色列为主要敌人。多年来，以色列一直在背后支持一些暴力反对伊朗政权的团体，例如流亡海外的毛拉组织和伊朗东南部俾路支省的逊尼派组织，以及伊拉克库尔德斯坦的库尔德武装组织。

伊以敌对不仅停留在意识形态层面，双方还多次爆发暗中攻击。以色列——本身被认为秘密掌握数十枚核武器——誓言永不允许伊朗发展核弹。而伊朗坚称其核计划仅用于民用。因此，以色列和美国被广泛认为是2000年代对伊朗核设施发动网络病毒“震网”攻击的幕后黑手。此后多年，伊朗多次遭遇破坏核设施和军事基地的袭击，都指责以色列所为。2020年，伊朗顶级核科学家法克里扎德遭遇机枪暗杀更令双方对立公开化。

与此同时，以色列和西方盟国也指责伊朗策划针对以色列利益的一系列攻击，包括无人机袭击以色列旗下油轮和网络攻击。对现任伊朗政府来说，与以色列进行任何和解是不可能的。两国为主导该地区展开竞争和权力斗争，陷入低强度战争超过十年。预计在可见的未来，伊朗和以色列仍将是不共戴天的宿敌。