【Adv. Sci.】川大华西高会乐教授团队发文：为PD-L1治疗策略提供新视角|t细胞|免疫|抗体|肿瘤细胞|靶向化疗药物

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作者：Rainbow

导读：癌症免疫治疗通过调动免疫系统具有治疗恶性肿瘤的潜力。

11月7日，四川大学华西医院高会乐教授团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Challenges Coexist with Opportunities: Spatial Heterogeneity Expression of PD-L1 in Cancer Therapy”的研究论文，研究人员创新地引入了PD-L1空间异质性表达的概念，包括各种类型的PD-L1（包括mPD-L1、cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1）的结构和生物功能。然后，对PD-L1的调控机制和潜在治疗靶点进行了深入分析，旨在为未来的研究提供坚实的基础。此外，总结了目前的药物状况，特别是针对这些新靶点的小分子调节剂的开发情况，为潜在的PD-L1治疗策略提供了新的视角。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303175

研究背景

癌症免疫治疗通过调动免疫系统具有治疗恶性肿瘤的潜力。免疫治疗的发明是一项革命性的进展，2018年被授予诺贝尔奖以表彰其重要性。PD-L1是一种细胞配体，它特异地与T细胞上的PD-1结合，导致肿瘤杀伤性T细胞的失活，并随后抑制其抗肿瘤免疫应答。因此，PD-1/PD-L1通路的激活与肿瘤细胞免疫逃避机制相关。但由于其空间异质性表达，PD-L1比其受体PD-1具有更广泛的研究前景。

最近的研究揭示了除了存在于细胞膜上之外，PD-L1还存在于细胞质和其他亚细胞结构中。因此，它通过依赖于PD-1的途径对免疫抑制功能产生影响，同时还通过与PD-1无关的机制促进肿瘤侵袭和增殖。因此，开发PD-L1的小分子调节剂，如降解剂、下调剂和共价抑制剂，对于阻断相关的PD-L1过程并逆转肿瘤微环境中的免疫抑制至关重要。

自2016年以来，抗PD-L1抗体一直在制药领域的研发中。自那时以来，针对PD-L1的更多抗体已经商业化，包括atezolizumab、avelumab、durvalumab和envolizumab等，它们已经取得了一定的治疗效果。据报道，抗PD-L1疗法的疗效与肿瘤细胞膜上PD-L1（mPD-L1）的表达呈正相关。基于这个结论，PD-L1抗体的主要机制是与mPD-L1结合，从而恢复T细胞的正常肿瘤杀伤功能。然而，单独使用抗PD-L1治疗的应答率很少超过30％，这表明仅仅抑制mPD-L1无法达到满意的临床疗效。此外，最近的研究表明，肿瘤细胞中PD-L1的空间异质性表达似乎更多地影响了抗PD-L1抗体的疗效不佳。

近年来的研究表明，PD-L1不仅表达在肿瘤细胞膜上，还存在于更广泛的肿瘤细胞亚结构中，如细胞质、细胞核和细胞外囊泡等。此外，PD-L1还可以在细胞质和细胞膜之间进行循环利用。mPD-L1通过与亨廷顿相互作用蛋白1相关蛋白（HIP1R）进入细胞质，而细胞质PD-L1（cPD-L1）则通过运输蛋白颗粒亚单位4（TRAPPC4）回收到细胞膜上。同时，外泌体中的PD-L1（exoPD-L1）可以从原发肿瘤分泌到其他组织中，全面抑制肿瘤杀伤效应。由于其表达水平的异质性，有必要了解调控肿瘤细胞中PD-L1表达的亚细胞分布和内在机制，从而有助于开发更加有针对性的临床治疗策略。

PD-L1的结构和功能

PD-L1的不同亚细胞位置表现出不同的构象。一般来说，全长PD-L1是一种由290个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族。它包含一个由信号肽、一个Ig样V型结构域和两个Ig样C型结构域组成的细胞外区域，一个跨膜区域和一个细胞质尾区域。其中，mPD-L1通常具有全长度的氨基酸序列和复杂的三级构象。但是cPD-L1的结构域通常部分缺失，例如跨膜结构域缺失和N端结构域缺失。

由于其空间异质性表达，PD-L1也在特定亚细胞结构中发挥特定作用。经典PD-L1，即mPD-L1，通常存在为跨膜蛋白，并作为PD-1配体，结合到细胞毒性T淋巴细胞膜上的PD-1，抑制肿瘤免疫应答。mPD-L1主要以PD-1依赖的方式调节癌症免疫活动。PD-L1的非经典形式，特别是cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1，展现出与肿瘤细胞增殖、免疫应答、DNA损伤应答和基因表达调控密切相关的独特生物学功能。这些效应包括既有PD-1依赖途径又有PD-L1独立途径。

研究结果

综上所述，研究人员创新地引入了PD-L1空间异质性表达的概念，包括各种类型的PD-L1（包括mPD-L1、cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1）的结构和生物功能。然后，对PD-L1的调控机制和潜在治疗靶点进行了深入分析，旨在为未来的研究提供坚实的基础。此外，总结了目前的药物状况，特别是针对这些新靶点的小分子调节剂的开发情况，为潜在的PD-L1治疗策略提供了新的视角。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303175

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。