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奥希替尼单药一线和单药联合方案相继成功，将使患者治疗选择更为丰富！

EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，目前已演进到以奥希替尼等第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主导的时代，而且临床工作者还在不断探索提升EGFR-TKI疗效的手段，在2023年宣布达到阳性结果的临床III期关键研究FLAURA2即证实，奥希替尼联合化疗可较奥希替尼单药一线治疗，进一步显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

刚刚结束的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FLAURA2研究再度更新关键分析数据，进一步揭示了奥希替尼联合化疗方案的全面治疗获益。在2023年11月8日，该研究荣登《新英格兰医学杂志》（NEJM），获得全球学者的高度重视，这也是奥希替尼第七次见刊NEJM，可喜可贺。医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授，对ESMO年会公布的FLAURA2研究最新分析结果进行盘点，并回顾从FLAURA到FLAURA2研究展现的奥希替尼靶向治疗效果提升和演进，分享相关成果对临床实践的价值。

FLAURA研究“珠玉在前”，奠定奥希替尼一线治疗优选地位

FLAURA研究成功同时延长中位PFS和总生存期（OS）的杰出表现，奠定了奥希替尼在晚期EGFR突变阳性NSCLC中的一线标准治疗地位，该研究的设计和结果，也可称得上是癌症靶向治疗领域的典范：作为奥希替尼对照组的是第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼，且该研究允许纳入稳定性脑转移患者，对照组患者疾病进展后也可交叉使用奥希替尼治疗。

2018年率先公布的FLAURA研究PFS数据显示，奥希替尼治疗组患者的中位PFS达到18.9个月[1]，患者疾病进展或死亡风险较第一代EGFR-TKI对照组下降54%（HR=0.46, 95% CI: 0.37-0.57），中位PFS也在数值上超过了第二代EGFR-TKI的水平，且所有亚组均显著获益；后续公布的OS数据显示，奥希替尼组中位OS为38.6个月，同样较对照组显著延长[2]，且迄今为止，FLAURA研究仍是唯一达到OS显著获益的EGFR-TKI一线治疗临床研究。

图1.奥希替尼在FLAURA研究中显著延长患者中位OS

在有效延缓病情进展、首次显著延长患者OS的同时，奥希替尼还在其它多个方面体现了疗效优势，例如可预防中枢神经系统（CNS）转移，使患者的CNS进展或死亡风险降低52%等[3]，且在治疗时间更久的前提下，奥希替尼组≥3级不良事件发生率仍然更低，患者对治疗的耐受性和报告的生活质量也较好[4]，意味着奥希替尼能够高质量地延长患者生存。

刘雨桃教授认为，FLAURA研究对EGFR突变阳性晚期NSCLC的靶向治疗，具有里程碑式的意义：“奥希替尼在这项研究中，展现了从治疗原发病灶效果到CNS转移灶，再到改善患者生活质量和安全性的全方位优势，也直接将EGFR靶向治疗带进了新时代，它不仅被国内外各种指南和共识高度认可，也在临床上得到了医生和患者的普遍好评和信任，让我们确信EGFR-TKI治疗有着巨大的临床价值。”

从单药向联合治疗演进，FLAURA2研究PFS疗效“更上一层楼”

虽然FLAURA研究大获成功，但EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的预后，显然仍有很大的改善空间，为进一步延缓病情进展、延长患者生存，奥希替尼与其它治疗手段联合，追求协同增效、延缓治疗耐药，就成为了重要的探索方向。

在FLAURA2研究宣布成功前，日本学者开展的临床II期OPAL研究即显示，奥希替尼联合培美曲塞+铂类化疗作为一线治疗的客观缓解率（ORR）高达90%，且患者中位PFS长达31.0个月，初步证实了联合治疗在延长PFS方面或能更进一步[5]。

而FLAURA2研究也采用奥希替尼+培美曲塞+卡铂/顺铂的联合方案，对比奥希替尼单药一线治疗的疗效和安全性，该研究共纳入557例新确诊的局部晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者，按1:1比例随机化分入奥希替尼+化疗或奥希替尼单药治疗组，研究主要终点为PFS，关键次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）等。

在2023年世界肺癌大会（WCLC）上正式公布的研究主要分析结果[6]表明，与奥希替尼单药治疗组相比，奥希替尼+化疗方案可进一步延长患者中位PFS：由研究者评估的联合治疗组中位PFS延长8.8个月（25.5个月 vs. 16.7个月），患者疾病进展或死亡风险较单药治疗组下降38%（HR=0.62, 95% CI: 0.49-0.79, p<0.0001）；而由盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS结果则显示，联合治疗组中位PFS较对照组延长了9.5个月（29.4 vs. 19.9个月），且PFS的HR值也为0.62（95% CI: 0.48-0.80, p=0.0002）。

图2.FLAURA2研究中经研究者评估的PFS

图3.FLAURA2研究经BICR评估的PFS情况

刘雨桃教授表示：“FLAURA2研究的上述数据表明，在奥希替尼单药治疗基础上联合化疗，可进一步延缓患者病情进展和死亡的发生，且各个预先设定的亚组中均可观察到具有临床意义的PFS获益，意味着奥希替尼一线治疗从单药演进到联合化疗，达成了提升疗效的目标，为患者提供了新的治疗选择，且治疗安全性也符合预期、可管可控，符合临床实践需求。”

持续探索精准靶向治疗，让奥希替尼带来更多临床获益

此次ESMO年会上公布了FLAURA2研究在中枢神经系统（CNS）方面的疗效和安全性结果[7]，证实奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗，对基线存在CNS转移灶患者均有良好的颅内疗效，奥希替尼单药治疗的表现与FLAURA研究相似，而奥希替尼+化疗方案则在部分颅内疗效终点上交出了更高的数值，如颅内客观缓解率（CNS-ORR）、缓解持续时间（CNS-DoR）等，因此同样适合一线用于基线存在CNS转移的患者。

刘雨桃教授表示，CNS疗效的初步可喜数据，同样反映出FLAURA到FLAURA2研究的“疗效演进”，且除目前已公布的主要终点数据、CNS疗效及安全性等信息外，FLAURA2研究还将继续进行OS、疾病进展、进展后终点、后续治疗和ctDNA等多方面分析，进一步明确奥希替尼+化疗方案的治疗价值和后续治疗选择，从而更好地指导靶向治疗临床实践。

就FLAURA2研究的后续推进问题，刘雨桃教授认为：“OS一向被视为抗肿瘤治疗临床研究中的‘金标准’，能否延长OS也是衡量治疗方案价值的重要判断依据，为此仍需密切关注FLAURA2研究奥希替尼+化疗方案的OS数据。此外，由于EGFR突变患者往往会在疾病进展后接受后线治疗，FLAURA2研究的进展和进展后治疗情况，也对临床实践中的‘排兵布阵’很有参考价值，且奥希替尼+化疗的后续疾病进展模式必将备受关注。基于ctDNA快速、精准判断联合方案的应答情况、阐明潜在耐药机制，则是实现精准靶向治疗的关键。”

专家简介

刘雨桃 主任医师

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任

  • 中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会主任委员

  • 北京肿瘤学会肺癌专委会常委

  • 北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会副主任委员兼秘书长

  • 中国抗癌协会肿瘤神经病学委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会副秘书长

  • 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

  • 北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会副主任委员

  • 《中华肿瘤杂志》通讯编委

  • 《JCO》中文版肺癌专刊、免疫专刊编委

  • 《CANCER》中文版编委

  • 《中国肿瘤临床与康复》杂志编委

参考文献：

[1]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.

[2]Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.

[3]Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.

[4]Leighl N B, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. European Journal of Cancer, 2020, 125: 49-57.

[5]Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: the OPAL study[J]. European Journal of Cancer, 2023, 185: 83-93.

[6]Jänne P A, Planchard D, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA2）. 2023 WCLC.

[7]Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. LBA68 FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi)±chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1311-S1312.

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