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维生素B12被发现有新作用

维生素B12（VB12）是一种微量营养素，已经被发现在维持神经功能，支持红细胞生成，以及促进DNA合成方面有重要作用。而近期《自然-代谢》的新研究又找到了VB12的另一种作用：帮助细胞重编程和组织再生。

在小鼠模型中，研究者观察到细胞重编程时会消耗大量VB12，在正常饮食中适量添加VB12可以显著提升细胞重编程效率。当小鼠患有溃疡性结肠炎时，补充VB12可以加速肠道细胞的新生，修复肠组织。

图片来源：123RF

根据论文，细胞重编程和组织修复时会经历高水平的甲基化反应，而这一反应需要依赖大量VB12来实现。身体缺乏VB12不仅让组织修复变慢，还可能导致表观遗传变化和基因功能错误。

DOI：10.1038/s42255-023-00916-6

治疗致命前列腺癌的新策略

前列腺癌是男性癌症患者的头号杀手，神经内分泌前列腺癌（NEPC）转移风险高、预后不良。DNA甲基化异常被认为是发展为NEPC的关键驱动因素。动物实验显示，删除NEPC中表达DNA甲基转移酶（DNMT）的基因，可减缓NEPC肿瘤发展和转移。

基于这一机制，丹娜-法伯癌症研究所的科研人员在两种临床前模型中验证了DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂地西他滨（decitabine）的治疗效果，发现在移植了NEPC患者来源细胞的肿瘤小鼠中可有效减缓肿瘤生长，并发现地西他滨通过增加细胞表面蛋白B7-H3的表达发挥作用。因此，研究人员进一步利用靶向B7-H3的在研抗体偶联药物DS-7300a与地西他滨联用，发现可以对B7-H3低表达的前列腺癌产生协同的治疗反应。 研究结果近日发表于《科学-转化医学》。

DOI：10.1126/scitranslmed.adf6732

重编程巨噬细胞抑制肿瘤生长

为了维持快速增殖，肿瘤在发展过程中需要大量血管生成，而肿瘤相关巨噬细胞是促进肿瘤血管生成的重要免疫细胞。此外，肿瘤特殊的微环境使得肿瘤相关巨噬细胞无法发挥组织修复的正常功能。

在一项发表于《免疫》（Immunity）的研究中，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心李明教授团队提出，可以通过重编程肿瘤相关巨噬细胞来抑制肿瘤中的血管生成，从而抑制癌症进展。肿瘤组织中的巨噬细胞可以分为肿瘤实质巨噬细胞和间质巨噬细胞，研究团队发现，肿瘤进展与mTORC1信号通路中的结节性硬化症蛋白复合物（简称TSC复合物）相关：TSC复合物中的Tsc1缺失时，肿瘤实质巨噬细胞能有效地抑制肿瘤生长，这是因为其在与血管内皮细胞的竞争中获胜。

▲研究示意图（图片来源：DOI: 10.1016/j.immuni.2023.10.010）

由此，研究团队通过重编程肿瘤实质巨噬细胞，使得其通过竞争抑制血管生成，从而为肿瘤免疫疗法提供了全新策略。

DOI: 10.1016/j.immuni.2023.10.010

决定“吃或不吃”的关键脑区

生活中，当我们饥饿的时候看到食物就会很兴奋，而吃饱了再看到食物就没有什么胃口了。这一简单的现象是由体内的饥饿激素和大脑共同决定的。

《神经元》的一项研究发现，腹侧海马体是参与“吃或不吃”决策的关键脑区。当小鼠接近食物的时候，腹侧海马体的神经元活动会增加，同时抑制小鼠的进食行为。如果小鼠处于饥饿状态，这部分神经元的活动减弱，小鼠会选择立刻进食。

研究发现，腹侧海马体中含有大量饥饿激素ghrelin的受体，当身体感觉饥饿释放ghrelin时，这些分子会穿透血脑屏障，抵达海马体并抑制腹侧海马体活性。而直接激活腹侧海马体或者阻断ghrelin受体，会使饥饿小鼠也异常地选择停止进食。作者指出，海马体似乎能够抑制进食冲动，保证动物不会暴饮暴食，而饥饿激素则能解除这种抑制。这一发现对研究、治疗肥胖和暴食症有重要意义。

DOI： 10.1016/j.neuron.2023.10.016

PROTAC治疗皮肤病公布1期试验结果

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一类新型的异双功能降解剂，利用细胞内自身的蛋白清除机制消除整个目标蛋白质，近年来被用于靶向传统中无法成药的靶点，展现 出极大的治疗潜力。

日前，《自然-医学》发表了异双功能降解剂KT-474用于治疗化脓性汗腺炎或特应性皮肤炎（又称特应性湿疹）的1期临床试验研究结果。这也是异双功能降解剂应用于患者并经同行评议正式发表的首个临床试验报告。

KT-474由Kymera公司开发，靶向IL-1受体相关激酶4（IRAK4），阻断IRAK4在炎症发生中介导的信号通路。在随机双盲安慰剂对照的1期试验中，研究者给105名健康志愿者连续14天单剂量口服药物，随后在21名患者组成的开放标签队列中每日给药28天。结果显示该药物能有效敲低IRAK4，在志愿者和患者中均安全。此外，研究确定了药物改善两种皮肤病患者皮肤损伤和症状的剂量。在中度至重度化脓性汗腺炎或特应性皮肤炎患者中的初步临床活性，支持进行2期临床试验。

DOI: 10.1038/s41591-023-02635-7

甲状旁腺激素或能缓解腰疼

腰痛影响着全世界数百万人，但目前治疗主要局限于治疗疼痛症状，并不能逆转脊柱衰老与退化。椎体终板是椎骨和椎间盘之间，由软骨和骨骼组成的双层结构。在衰老和退化过程中，终板组织的平衡从软骨向多孔的骨骼转移，而神经在孔内异常生长，就会引起疼痛。

一项发表于《科学-转化医学》的研究发现，甲状旁腺激素（PTH）治疗可以减少椎体终板的退行性和异常神经浸润。研究团队在小鼠和老年恒河猴实验中发现，PTH可以增加终板软骨层的体积并刺激骨形成，同时减少骨骼的孔隙率和感觉神经支配，从而逆转两种动物模型中的终板重塑，并减轻小鼠的背痛相关行为。这一发现为治疗腰部疼痛提供了新的思路。

▲PTH缓解了软骨终板的退化（图片来源：Zemin Ling, Janet Crane, Hao Hu, Yan Chen, Mei Wan, Shuangfei Ni, Shadpour Demehri, Bahram Mohajer, Xinsheng Peng, Xuenong Zou and Xu Cao）

DOI: 10.1126/scitranslmed.adg8982

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