▷2023/11/16

同萃生材

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本期总结

1、本期包含5篇针对糖尿病皮肤创面治疗的可溶性微针剂型结合型研究分享。

2、可溶性微针在皮肤领域的应用在于能够透皮递送，将药物更有效地透过角质层屏障，提高生物利用度。同时，相较于口服或注射剂型，具有避免首过效应、良好缓释效应、使用便捷、生物利用度高、依从性高、原位治疗等优势。

3、可溶性微针作为一类创新剂型，能够更好的实现时空递送、顺序递送等药物配伍、疗法结合的治疗策略。

推荐策略

1、糖尿病皮肤创面的治疗可以多考虑组合治疗策略，并利用材料（剂型）的优势来实现。设计上可依据病理微环境特点，考虑结合抗菌/抗炎/修复/抗瘢痕等。

2、可溶性微针剂型可以根据应用场景需求进行功能优化，如pH响应性、ROS响应性、酶响应性（如MMP-9）、双层缓释微针、三层缓释微针等；可溶性微针的材质、针尖形状、针尖长度、阵列等都可以根据场景与需求定制，使其更匹配局部递送设计。

3、糖尿病皮肤创面治疗机制方面可以考虑结合代谢，如免疫细胞调控、能量代谢调控、线粒体相关等。

文末总结及拓展知识点不要错过哦！

Acta Pharmaceutica Sinica B IF=14.5

负载purpurolide C的微针通过抑制TLR4-MD2二聚化和MYD88磷酸化促进巨噬细胞介导的糖尿病伤口愈合

Purpurolide C-based microneedle promotes macrophage-mediated diabetic wound healing via inhibiting TLR4-MD2 dimerization and MYD88 phosphorylation

糖尿病伤口延迟愈合是全球性的挑战，相关药物的开发是临床亟待解决的问题。在这项研究中，研究者发现内生真菌Penicillium purpurogenum的小分子次级代谢产物 purpurolide C (PC)可促进糖尿病伤口愈合。为了研究 PC 的关键调控靶点，进行了体外 RNA-seq、分子对接计算、TLR4-MD2 二聚化 SDS-PAGE 检测和表面等离子共振 (SPR)，表明 PC 通过抑制TLR4- MD2 二聚化和 MYD88 磷酸化。体内Tlr4敲除减弱了 PC 对伤口愈合的促进作用。

此外，还开发了一种由巨噬细胞脂质体和基于GelMA的微针贴片结合PC组成的递送系统（PC@MLIP MN），克服了PC水溶性差和皮肤渗透性差的问题，从而成功穿刺皮肤并将PC递送至局部组织，并在糖尿病伤口管理中准确调节巨噬细胞极化。总体而言，PC 是一种抗炎小分子化合物，具有明确的结构和双靶点调控，PC@MLIP MN 是一种很有前途的新型生物材料，可用于治疗糖尿病伤口。

全文：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.032

Bioactive Materials IF=18.9

可延长局部氢、镁离子释放的智能微针贴片用于糖尿病创面愈合

Intelligent microneedle patch with prolonged local release of hydrogen and magnesium ions for diabetic wound healing

糖尿病是一种患者数量迅速增加的流行病，它总是导致伤口愈合延迟，这与持续的促炎性 M1 极化、血管生成减少和微环境中活性氧 (ROS) 增加有关。在此，设计了一种载有氢化镁 (MgH 2 ) (MN-MgH 2 ) 的基于聚（乳酸-乙醇酸共聚物）(PLGA) 的微针贴片，用于对抗糖尿病伤口。微针贴片的应用有助于透皮递送和MgH2 的延长释放，MgH 2在与体液反应后可产生氢(H 2 )和镁离子(Mg 2+ )。发布的H 2减少ROS的产生，改变糖尿病引起的病理微环境。同时，释放的 Mg 2+促进促愈合 M2 巨噬细胞的极化。因此，细胞增殖和迁移得到改善，血管生成和组织再生得到增强。这种智能微针贴片提供了一种通过局部和可持续地稳定保存和释放 H 2和 Mg 2+来加速伤口愈合的新方法。

全文： https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.01.001

Acta Biomaterialia IF=9.7

用于NIR-II光疗糖尿病创面愈合的葡萄糖代谢激发催化微针贴片

Glucose metabolism-inspired catalytic patches for NIR-II phototherapy of diabetic wound infection

医用贴剂在糖尿病伤口管理方面具有广阔前景，但其在糖尿病伤口管理中的实际效果仍因伤口微环境的复杂性而受限。在这里，受葡萄糖代谢生物过程的启发，研究者提出了一种催化微针贴片，它封装了近红外-II 响应和双纳米酶活性 Au-Cu 2 MoS 4用于治疗糖尿病伤口感染的纳米片（Au-CMS NSs）。由于微针贴片具有很强的组织穿透能力，Au-CMS NSs 可以输送到深层组织并与伤口环境充分相互作用。得益于 Au-CMS NS 的双重纳米酶活性（葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶）和近红外 II 光热性能，复合催化贴片实现了原位葡萄糖消耗、氧气生成和细菌消除。值得注意的是，它们的近红外-II 反应性抗菌能力的可重复性已在体外和糖尿病小鼠体内对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌得到证实。催化贴剂可以在伤口护理和感染预防中找到广泛的催化应用。

全文：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.12.001

# 04

Chemical Engineering Journal IF=15.1

用于细菌感染和促进糖尿病伤口愈合的酶响应微针贴片

Enzyme-responsive microneedle patch for bacterial infection and accelerated healing of diabetic wounds

慢性糖尿病伤口是由一系列病症引起的。金黄色葡萄球菌等致病菌很容易侵入免疫力低下的宿主。在这项研究中，研究者开发了一种多功能透明质酸甲基丙烯酸酯 (HAMA)/羧甲基壳聚糖 (CMCS) 核壳微针贴片，以海藻酸钠作为水分层，以维持伤口渗出液中的水分平衡。微针通过壳聚糖粘合剂层稳定地固定在伤口上。足够的强度支持微针刺入生物膜并诱导分散。金黄色葡萄球菌分泌透明质酸酶降解微针的HAMA外壳，促进氧化石墨烯与AS yycF的释放，通过转录后调控和物理切割作用触发强抗菌活性。从 CMCS 核心持续释放碱性成纤维细胞生长因子能够加速血管生成、胶原蛋白合成和免疫调节，与生物降解的 HAMA 协同工作。因此，多功能微针贴片通过加速感染糖尿病伤口的愈合提供了一种潜在的方法。

全文：https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.143126

# 05

Advanced Materials IF=29.4

用于治疗糖尿病溃疡的仿生适应性留置微针

Bioinspired Adaptable Indwelling Microneedles for Treatment of Diabetic Ulcers

微针为透皮给药提供了一种有效的策略。许多努力致力于开发能够响应病理生理环境并与之相互作用的智能微针。在这里，通过模板复制和 3D 转移打印的组合制造策略，提出了具有治疗性外泌体封装的新型仿生适应性留置微针用于糖尿病伤口愈合。这种微针由间充质干细胞 (MSC)-外泌体包裹的可调节聚乙烯醇 (PVA) 水凝胶针尖和可拆卸的 3M 医用胶带支撑基板组成。由于 PVA 水凝胶的机械强度由于 Hofmeister 效应而具有离子响应性，由此产生的微针针尖的硬度可以被硫酸根离子上调以确保皮肤穿透，并在针尖-基底分离后被硝酸根离子软化以适应周围组织并释放外泌体。由于MSC-外泌体能有效激活成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞，因此留置微针在糖尿病大鼠全层皮肤创面中被证明具有促进组织再生和糖尿病创面愈合的作用。这些特征表明仿生适应性留置微针在组织和伤口再生方面具有实用价值和临床前景。

全文：https://doi.org/10.1002/adma.202210903

课题设计TIPs

1.目前微针应用于糖尿病伤口的研究主要集中在药物递送及其最终疗效上，例如递送抗炎药，抗菌药，抗体，干细胞，外泌体，蛋白药物等。其中一些涉及简单的伤口监测或用于刺激反应药物输送的智能材料。它们大多是由单一因素触发（包括 pH 值、ROS、蛋白质、酶和葡萄糖）。

2.对于现在较热的智能微针系统可以根据伤口情况控制泵以一定的流速将特定药物输送到微针。最后，整个系统将继续监测伤口状况并提供不同的药物，直到伤口愈合。具体微针阵列设计包含两部分，即药物输送部分和监测部分。药物输送部分的针头应为中空结构或由水凝胶制成，以顺利输送药物，而监测部分的针头可以装载生物传感材料（例如酶、生物受体）和导电材料以传输电信号。然而，这种涉及微针不同区域不同结构和材料的设计很难制造。

3.针对代谢调控，主要集中于巨噬细胞等相关免疫细胞的调控（例如通过调控TLR4动态表达导致糖尿病巨噬细胞代谢途径改变的鼠类糖尿病模型），以及能量代谢调控（例如丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 是调节能量代谢的关键酶，与调节成纤维细胞功能有关）或针对线粒体和糖酵解之间的平衡调节细胞代谢。

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