通过亲核开环或过渡金属催化交叉偶联的方法可以将2-烷基氮丙啶芳基化，从而获得生物相关的β-苯乙胺衍生物。但这两种方法都倾向于在氮丙啶的取代较少的碳上形成C-C键，因此只能得到线性产物。尽管这种断键方式在合成中非常具有优势，但从2-烷基氮丙啶中合成支链芳基化产物仍然是不可能的。美国University of California的Abigail G. Doyle小组为解决了这一长期挑战，利用Ti/Ni双催化体系，首次实现2-烷基氮丙啶与芳基碘化物的支链选择性交叉偶联。机理研究表明，支链选择性源于Ti(III)诱导的氮丙啶自由基开环。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c08301）。
β-苯乙胺结构是药物化学中一类重要的骨架结构。这些骨架结构常见的修饰方式是对苯乙胺骨架的α-或β-烷基支化，这两种区域异构体均可以表现出相应的生物活性。由于两种异构体在药物分子中普遍存在，因此这些砌块的选择性构建引起了合成工作者极大的兴趣。
相比于传统方法，通过前期引入β-苯乙胺碳骨架结构，利用2-烷基氮丙啶的开环芳基化反应将提供更具有模块化功能的合成方法。此外，2-烷基氮丙啶的合成路线简单，来源广泛，因此结合已有的芳基化试剂，通过氮丙啶作为理想的苯乙胺骨架前体，通过开环反应构建高附加值的β-苯乙胺分子。然而，现阶段的C-N键断裂位置均位于取代较少的C-N键，并得到线性产物，通过多取代位置C-N键断裂得到支化产物的方法尚未实现。为克服这一挑战，作者设想利用金属钛作为助催化剂，通过单电子转移或路易斯酸催化途径，活化2-烷基氮丙啶多取代的C-N键，随后Ti催化循环可以与Ni催化循环相连接，以获得具有支链结构的交叉偶联产物。
图1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为探索该偶联反应的最优体系，作者以氮丙啶1a和碘苯作为偶联组分，考察了2-烷基氮丙啶的保护基团、钛催化剂的种类、还原剂等条件，并最终选定最优反应条件：NiBr2·diglyme和Cp*TiCl3作为催化剂，三乙胺氢溴酸盐作为添加剂，锌作为还原剂，以81%的收率，12:1的区域选择性得到支链芳基化目标产物1b-B。
图2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定了最佳条件后，作者试图确定底物的适用范围。在底物的设计中，作者着手考察官能团耐受性，并研究偶联组分空间位阻和电子效应的修饰如何影响反应性。首先，作者通过对于模型反应中添加剂的筛选，考察了反应体系对于官能团的耐受度。对于烯烃、烷基酮、腈、一级或二级氯代烃、一级溴代烃、芳基氯、芳基硼酸酯、芳胺、缩醛以及保护的胺都有耐受度（目标产物收率大于60%或添加剂回收率大于60%）。而对于芳基酮、芳基溴、硅醚此类可以与金属催化剂反应的添加剂而言，此类官能团对于反应有一定的影响（目标产物收率在15-60%或添加剂回收率在15-60%）。而对于一些其他化合物，如炔烃、芳基醛、芳基酸、硝基化合物、二级溴代烃、一级或二级碘代烃、伯胺、伯醇、酚等具有活泼官能团的底物，则体系并不耐受（目标产物收率小于15%或添加剂回收率小于15%）。
图3（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后作者进一步验证底物官能团的空间位阻及电子效应对于反应体系的影响。首先作者考察了芳基碘化物芳环及芳杂环上官能团对于反应的影响，并通过理论计算与实验结合的方式，预测并验证不同电子效应及空间位阻效应的底物反应性质。
图4（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
之后作者对于2-烷基氮丙啶的底物适用范围进行了考察，并发现2-取代烷基的空间位阻对反应收率影响较大，对于2-叔丁基氮丙啶底物（8a），几乎未监测到支化取代产物。此外，体系同样适用于N-苯甲酰基保护的五元、六元环状氮丙啶，反应具有良好的顺反选择性（11b，12b）。对于带有缺电子基团的N-保护基，可以以中等收率但非常优异的区域选择性得到目标产物（14b）。而对于带有给电子基团的N-保护基，目标产物的收率将会提高，但伴随着选择性略有下降（15b）。同时为验证该反应的应用价值，作者利用他们开发的方法一步合成一种melanin concentrating hormone（MCH）拮抗剂16b。
图5 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为验证该催化体系的反应机理，作者做了一系列机理验证实验。首先，作者在标准条件下进行了自由基钟实验，确认了反应中涉及自由及过程。Ti(III)催化2-烷基氮丙啶自由基开环反应表明自由基开环过程同时存在线性和支化产物，同时2-烷基取代基大小对于开环选择性影响较小。通过选用手性氮丙啶6a作为起始原料，并在中途淬灭反应，观察到6a有一定程度的消旋化，证明自由基开环过程是可逆的。而理论计算也证明了Ti催化自由基开环反应更倾向于得到多取代自由基，即后续构建支化取代产物的自由基中间体。
图6 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在上述实验结果基础上，作者提出了可能的反应机理，首先Ti(IV)被锌还原得到Ti(III)，并与底物2-烷基氮丙啶配位得到中间体IntA，通过可逆自由基开环得到中间体IntB，随后与芳基Ni物种IntC与自由基中间体IntB发生氧化加成得到中间体IntD，最后Ni(III)发生还原消除并发生质子解得到目标产物。
图7 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者通过使用Ti/Ni双催化体系实现了2-烷基氮丙啶的支链选择性芳基化反应，其中Ti诱导氮丙啶自由基开环，Ni实现烷基-芳基偶联反应。同时通过添加剂及特征底物范围筛选，证明了该法在各种芳基碘和2-烷基氮丙啶底物范围上的适用性。
参考文献：Wendy L. Williams, Neyci E. Gutiérrez-Valencia, Abigail G. Doyle. Branched-Selective Cross-Electrophile Coupling of 2-Alkyl Aziridines and (Hetero)aryl Iodides Using Ti/Ni Catalysis. J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 24175–24183.
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