前言
表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗目前已发展到以第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼为主导的时代，FLAURA2研究的优异结果使奥希替尼联合化疗方案进入大众视野，为全球EGFR突变晚期NSCLC患者带来全面疗效获益。在今年12月1日至3日即将召开的ESMO Asia大会中，FLAURA2研究将继续公布中枢神经系统（CNS）结果、中国队列和耐药机制分析，为EGFR-TKI联合化疗的临床一线诊疗提供更多重要证据。医脉通特邀四川大学华西医院黄媚娟教授带领我们回顾FLAURA2研究的主要结果，共同期待最新结果的重磅公布。
专家简介
黄媚娟 教授
肿瘤学教授，博士，博导
华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
发表SCI论文及研究经历：
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文40篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇
曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作
FLAURA2研究首登NEJM，奥希替尼联合化疗方案全球瞩目
靶向治疗的引入从根本上改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗模式，且EGFR-TKI靶向治疗具有更高的缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）优势。奥希替尼作为第三代、不可逆、具有CNS活性的EGFR-TKI，可有效并选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。基于FLAURA III期研究，奥希替尼相较于第一代EGFR-TKI展现出更优异的PFS和OS获益[1]，目前已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的首选一线治疗药物[2]。
FLAURA2作为全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验[3]，开创性地探索了奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗在既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，以期进一步提高三代EGFR-TKI的疗效（图1）。
图1. FLAURA2研究设计
主要终点PFS结果显示，奥希替尼联合化疗组的中位PFS较奥希替尼单药组延长约9个月（BICR评估：29.4个月 vs. 19.9个月，HR=0.62，P=0.0002；研究者评估：25.5个月 vs. 16.7个月，HR=0.62，P<0.0001）。在EGFR突变亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药大大提高了L858R亚组的中位PFS约11个月（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63）；在基线伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47）。在安全性方面，奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告一致，整体安全性良好可管理。
图2. PFS分析（BICR评估）
图3. PFS分析（研究者评估）
基于FLAURA2研究的优异结果，2023年11月，该研究荣登《新英格兰医学杂志》（NEJM）[4]，获得全球学者的高度重视。奥希替尼联合化疗相较于当前的标准治疗可进一步提升疗效，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择，尤其对于L858R突变和脑转移患者，PFS获益明显，该联合方案或将对这种难治性疾病患者的结局产生重要影响。
图4. FLAURA2研究荣登《新英格兰医学杂志》
FLAURA2研究数次闪耀国际舞台，CNS疗效结果再迎喜讯
继2023 WCLC大会公布FLAURA2研究的主要终点结果后，在2023 ESMO大会上，FLAURA2研究继续公布了其CNS结果[5]，奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS首次突破30个月（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58），24个月的CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%）（图5）。在CNS应答方面，奥希替尼联合化疗表现出深度且持久的缓解，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组可明显提高CNS完全缓解（CR）率，高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（图6）。FLAURA2研究首次公布的CNS数据提示，奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC伴CNS转移的患者中可显著降低CNS进展风险，具有高CNS CR率以及持久的缓解，同时兼具可控可耐受的安全性，为CNS转移患者提供了一种新的一线治疗选择。
图5. CNS PFS分析（CNS BICR评估）
图6. CNS缓解（CNS BICR评估）
FLAURA2研究凭借其优异的CNS结果成功入选ESMO Asia大会，将于12月3日胸部肿瘤专场以口头报告形式公布（摘要号：512MO）[6]，结果值得期待。相信随着此次CNS结果的公布，将进一步明确奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC脑转移治疗中的优势，提高奥希替尼联合化疗一线治疗地位。
图7. FLAURA2研究CNS结果即将公布
FLAURA2研究持续探索，中国队列&耐药机制分析两大结果即将公布
FLAURA2研究已证实奥希替尼联合化疗一线治疗在全球EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效获益，值得注意的是，该研究还纳入了131例中国患者，首次公布的亚组分析即显示，在亚裔中国人群中，奥希替尼联合化疗的PFS获益趋势明显，可显著降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）[3]。本次ESMO Asia大会即将公布FLAURA2研究中国队列的详细结果（摘要号：562P），已公布的摘要显示，无论是研究者评估还是BICR评估，奥希替尼联合化疗组相较于单药组在中国患者中均可进一步改善PFS，研究者评估的中位PFS分别为27.4个月vs. 22.3个月（HR=0.56），BICR评估的中位PFS分别为33.2个月 vs. 22.0个月（HR=0.58）。在安全性方面，奥希替尼联合化疗的中国队列具有与全球研究人群一致的可管理的安全性和耐受性[7]。本次结果的公布，将对中国EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择提供重要证据，对临床一线治疗决策的制定具有重要参考价值。
图8. FLAURA2研究中国队列结果即将公布
除CNS结果和中国队列外，FLAURA2研究还对奥希替尼联合化疗的获得性耐药机制进行了探索性分析，本次ESMO Asia大会将公布该探索性分析的结果（摘要号：514MO）。既往研究显示，奥希替尼单药一线治疗后会发生多种耐药机制，最常见的耐药机制包括MET扩增和EGFR C797S突变[8]。奥希替尼联合化疗后耐药机制是否会发生变化？联合方案的常见耐药机制包括哪些？本次公布的结果将会进一步阐明。已公布的摘要显示，共138例血浆样本可进行评估分析，其中126例在基线时检测到EGFRm ctDNA（奥希替尼联合化疗组53例，奥希替尼单药组73例）。尽管在奥希替尼联合化疗组中检测到的获得性EGFR C797S和MET扩增的患者数量少于奥希替尼单药治疗组，但两个治疗组的耐药机制大致相似，且在奥希替尼联合化疗组中未发现新的特异性耐药机制，不影响后续二线治疗的选择[9]。FLAURA2研究的获得性耐药机制分析为后续治疗提供了重要方向，同时为接受EGFR-TKI联合化疗的患者设计更有效和个体化的干预策略提供了视角。
图9. FLAURA2研究耐药机制分析即将公布
结语
今年ESMO Asia大会即将公布FLAURA2研究的多项重要结果，为EGFR-TKI联合治疗的临床实践提供重要指导，进一步优化了EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略。让我们共同期待奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC中继续展开探索，为更多患者带来治疗新选择和新希望！
参考文献：
1.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023
3.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
4.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
5.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.
6.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO Asia. Abstract 512MO.
7.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 China cohort. 2023 ESMO Asia. Abstract 562P.
8.Chmielecki J, Gray JE, Cheng Y, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023 Feb 27;14(1):1070.
9.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Acquired mechanisms of resistance to first-line (1L) osimertinib with or without platinum-based chemotherapy (CT) in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: Preliminary data from FLAURA2. 2023 ESMO Asia. Abstract 514MO.
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