对映体富集的手性化合物在制药和精细化工领域具有重要应用价值。外消旋化合物的动力学拆分是获得对映体富集手性化合物常用的方法之一。动力学拆分（KR, Kinetic Resolution）利用外消旋样品中两种对映体反应速率的差异，将其中一种对映体转化为产物，而另一种不变（图1a-1）。如要获得最高的对映体选择性，动力学拆分的理论最大收率仅为50%，其中一半的起始原料通常被浪费。由于上述局限性，化学家们仍在积极寻求新的外消旋化合物拆分方法。目前主要有两类高效的外消旋化合物拆分方法，动态动力学拆分（DKR, Dynamic Kinetic Resolution）和平行动力学拆分（PKR, Parallel Kinetic Resolution）。动态动力学拆分将动力学拆分与对映体的原位外消旋化相结合，允许将一对对映体转化为单一的对映体富集产物，最大理论产率为100%（图1a-2)。在平行动力学拆分中，两种手性试剂或催化剂与两种对映异构体独立反应，生成两种不同的对映异构体的手性产物（图1a-3）。虽然以上两种拆分模式的理论产率均为100%，但都存在其局限性。发展以100%理论产率将外消旋化合物转化为对映体富集产物的新模式仍然是非常有必要的。陕西师范大学王超教授课题组发现了一种新的模式来拆分外消旋化合物。在这种模式下，将外消旋底物首先转化为一对新的活性外消旋中间体，然后进行动力学拆分，得到两个不同的新手性产物，理论产率最高可以达到100%（图1a-4)。相关研究成果在线发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.3c04599）。

图1. 外消旋化合物的拆分策略综述（图片来源：ACS Catalysis）

陕西师范大学王超教授课题组长期致力于不对称借氢反应的研究，已经报道了一系列醇参与的借氢反应（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 10528-10536; J. Am. Chem. Soc.,2019, 141, 13506-13515; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 11408-11415; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 21959-21964; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e2022032；Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306015）。该团队以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯和消旋双取代烯丙醇为底物，在手性钌催化剂作用下，基于串联借氢、无受体脱氢过程和Michael加成过程，通过对反应中间体的动力学拆分，实现了两种对映体富集氨基酸衍生物的合成（图1b）。

作者通过条件筛选得出最优的反应条件为：1.5%双膦双氮钌络合物为催化剂，碳酸铯为碱，均三甲基苯为溶剂，于10℃反应反应36小时，生成两种新的手性化合物，具有良好的产率和立体选择性（高达> 20:1 dr, 99% ee, 920 S factor）。在最优的反应条件下，作者考察了消旋烯丙醇底物的适用范围。结果表明，无论是含供电子基,还是吸电子基的消旋烯丙醇都具有很好的兼容性，以高收率和优秀的对映选择性得到含多手性中心的手性产物。此外，杂环底物也能得到很好的动力学拆分效果。所有底物的选择性因子S都大于60，最高高达920，充分展现了该反应的实用性（图2）。

图2. 消旋烯丙醇底物适用性考察（图片来源：ACS Catalysis）

随后，作者进行了克级放大实验，并将多手性中心产物进行了一系列的衍生化研究。经过简单转化即可得到多种高光学活性的手性四氢吡咯、δ-羟基胺基脂、色满、吲哚等化合物，展现了该反应在有机合成中的应用价值（图3）。

图3. 克级实验和合成应用（图片来源：ACS Catalysis）

通过深入的机理研究，作者提出了可能反应路径和立体选择性解释。首先，消旋烯丙醇脱氢生成查尔酮和Ru-H络合物。查尔酮和亲核试剂通过碱促进的非对映选择性Michael加成过程，生成了一对对映体4a(S,R)和4a'(R,S)，二者的酮羰基可被Ru-H络合物还原。从4a′的Newman投影可以明显看出，Ru-H络合物会进攻酮羰基位阻较小的Re面，主要得到产物5a，而不是化合物14。同样，4a的还原也主要生成5a'。实际上，在反应中根本观察不到异构体13和14。此外，催化剂3a衍生的Ru氢化物的手性与4a'的手性相匹配，使得4a’的还原速率比4a快得多，从而实现了中间体4a和4a'的动力学拆分，得到5a作为主要产物。未用于还原的金属氢化物通过释放氢气而实现Ru催化剂的再生（图4）。

图4. 可能的反应路径（图片来源：ACS Catalysis）

小结：综上所述，以双膦双氮钌络合物为催化剂，从廉价易得的外消旋烯丙醇出发，可以在一锅反应中得到两种新的具有多个手性中心的手性产物。该反应中同时存在借氢和无受体脱氢偶联过程，并通过对外消旋中间体的动力学拆分得到两种新的对映体富集手性产物。这种中间体动力学拆分策略为外消旋化合物转化提供了一种新模式。

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