阿尔茨海默病（AD）是一种老年人高发的神经退行性疾病，至今无法治愈。Aβ寡聚体在阿尔茨海默病（AD）的发生、发展过程中发挥重要作用。它不仅是AD的主要病理特征，还能造成多种形式的神经功能损害，已成为AD诊断与治疗的潜在靶点。然而，由于Aβ寡聚体极不稳定、异质性高，难以精准获取特定寡聚体，致使结构与功能研究受到较大限制，确切致病机理仍不清楚，阻碍了寡聚体靶向的AD诊疗药物开发。
南京工业大学王小辉教授课题组主要从事蛋白质聚集化学生物学研究，致力于神经退行性疾病蛋白质淀粉样聚集的分子识别与干预和多肽聚集体生物医学功能材料开发。近期，团队联合南京大学王晓勇教授通过发展一种光响应的分子识别工具（光控分子钳）成功实现了Aβ特定寡聚体的精准捕获。相关研究成果以“Light-controlled molecular tweezers capture specific amyloid oligomers”为题发表于Aggregate（DOI: 10.1002/agt2.463）。
光控分子钳（LMTs）由光致异构活性的偶氮苯基团桥联两个Aβ亲和性短肽KLVFF基团组成（图1）。利用偶氮苯的光致顺反异构，可控制LMTs的构型和KLVFF单元间的空间距离。当偶氮苯呈反式时，两个KLVFF单元空间距离较远。当光照诱导偶氮苯为顺式，LMTs为钳形构型，KLVFF单元空间距离被拉近，更易与尺寸匹配的Aβ特定寡聚体两侧端KLVFF区域稳定结合。通过偶氮苯基团对位修饰刚性基团可以构建具有不同KLVFF单元空间距离的顺式钳形LMTs，从而靶向结合不同寡聚体。
图1. 光控分子钳精准捕获Aβ特定寡聚体示意图（来源：Aggregate）
为验证策略的可行性，作者以LMT1和LMT2为模型分子研究了其对Aβ特定寡聚体的结合性能。首先以凝胶分离的寡聚体为识别对象，将生物素（biotin）标记的LMTs（LMTs-biotin）与凝胶分离并转膜的Aβ寡聚体共孵育，链酶亲和素标记的辣根过氧化酶作用后显色，显色的条带处即为LMTs结合的寡聚体（图2）。实验表明，顺式LMT1（cis-LMT1-biotin）可特异性地与二聚体结合，相反，反式LMT1（trans-LMT1-biotin）则几乎不会与寡聚体稳定结合。实验还发现，cis-LMT2-biotin因其更大的KLVFF空间距离，能够选择性结合四聚体。进一步以Aβ自聚集和Zn2+诱导的Aβ聚集体系为实验对象，cis-LMT1直接作用后，能够将Aβ聚集体系停留在二聚体。这表明，cis-LMT1能够从Aβ聚集体混合体系中精准捕获二聚体，且稳定化二聚体。基于其捕获和稳定化能力，cis-LMT1能够降低Aβ聚集造成的细胞毒性。最后，以转基因线虫CL4176为AD模式动物进行活体实验发现，光照条件下，cis-LMT1能在体内捕获并稳定化天然Aβ二聚体，从而通过抑制体内Aβ聚集，降低其毒性并延缓Aβ聚集造成的线虫瘫痪。
综上，通过光照以及结构修饰控制KLVFF单元的空间距离，制备了Aβ特定寡聚体靶向的光控分子钳，为区分不同寡聚态提供了一种全新的通用分子平台。以此分子结构框架为基础，有望开发特定寡聚体的捕获、提取、清除等的时空二维可控策略，将极大地推动寡聚体结构与毒性机理探究以及寡聚体靶向的诊疗开发。
图2. LMT1选择性结合凝胶分离的Aβ二聚体（来源：Aggregate）
硕士研究生钱程远（目前为南京大学在读博士生）为该论文的第一作者，南京工业大学为论文第一单位，王小辉教授和南京大学的王晓勇教授为论文共同通讯作者。
原文信息：
Light-controlled molecular tweezers capture specific amyloid oligomers,
Chengyuan Qian, Jiefang Chen, Cheng Wang, Qiang Wang, Xiaoyong Wang,* Xiaohui Wang,*
Aggregate 2023, e463. https://doi.org/10.1002/agt2.463
教授简介
王晓勇，南京大学医药生物技术全国重点实验室教授，博士生导师，从事无机药物化学和化学生物学基础研究，涉及生物无机化学、药物化学、生物化学、配位化学等多个学科，研究方向为抗阿尔茨海默病药物和金属抗肿瘤药物设计和机制研究，迄今为止，已经在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Acc. Chem. Res.、Angew Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、J. Med. Chem.等国际主流期刊上发表研究论文100余篇。
王小辉，南京工业大学教授，国际先进材料学会会士（FIAAM），江苏省优青。现任化学与分子工程学院院长助理，入选江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省科技副总，兼任南京工业大学化学生物学与功能分子研究所所长、中国研究型医院学会神经再生与修复专委会委员、江苏省生物物理学会理事，担任国家自然科学基金委、教育部学位中心、省级自然科学基金项目等评审专家。研究方向为蛋白质聚集化学生物学，主要从事神经退行性疾病淀粉样蛋白聚集的化学识别与干预、多肽聚集体仿生材料。先后主持国家自然科学基金面上/青年、江苏省自然科学基金等科研项目，以通讯/一作在Chem. Rev.、Coord. Chem. Rev.、Angew、Chem. Int. Ed.、Aggregate、Chem. Sci.、Biosens. Bioelectron.等期刊发表SCI论文30余篇，2篇入选ESI高被引论文。
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