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几十年来,人们对癌症和心脏病等常见疾病进行了大量研究,这些疾病的治疗方法因此得到了极大的推进。

然而,有许多疾病只影响少数人。这些疾病常常不受关注,相关研究也很少。其中包括很多罕见的遗传性疾病,例如DOOR综合征,这种疾病在加拿大和中东较为常见。

“对于一些遗传性的罕见病,目前尚无治愈方法。然而,基因治疗是一种可能的解决方案,我们现在正在使用基因治疗测试各种策略。”挪威科技大学临床和分子医学系教授Magnar Bjørås说道。他在挪威科技大学和奥斯陆大学医院建立了一个研究团队,对罕见遗传性疾病进行基础研究,长期目标是寻找新的疗法。

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脑细胞的患病结局

DOOR综合征是一种目前尚无药物或治疗方法的罕见疾病。

这是一种涉及多种异常的先天性疾病。DOOR是该疾病主要特征的缩写:听力受损、甲基发育异常(指甲短小或缺失)、骨发育异常(手足短小)以及发育迟缓和智力障碍(以前称为智力低下)。

DOOR综合征是遗传性的,是由OXR1(氧化抵抗基因1)基因中缺乏一种特定蛋白质引起的。

“由于缺乏这种蛋白质,脑细胞无法正常发育。结局就是脑细胞要么功能失调,要么死亡。”Magnar Bjørås说道。

为了探究是否有方法避免这种情况发生,Bjørås团队在他们实验室培养的微型大脑中进行了测试。

从皮肤细胞到微型器官

自2018年以来,Bjørås团队一直致力于培育微型大脑、微型肺和微型眼睛等微型器官。科学家们利用这些微型器官来测试药物和基因疗法的疗效。

为了培养用于DOOR综合征研究的大脑,研究团队需要获得DOOR患者自身的细胞。

加拿大和中东已经登记了许多DOOR综合征病例,研究团队正在进行的研究是基于挪威DOOR综合征患者的皮肤细胞开展的。

“在实验室里,我们已将皮肤细胞转化为胚胎细胞。我们逆转了皮肤细胞的发育,使它们回到胎儿阶段,变得像人类最早形成的细胞一样,然后我们使用这些干细胞来制造微型大脑。”Bjørås说。

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研究人员在实验室中利用皮肤细胞制造出微型大脑

科学家们利用DOOR综合征患者的皮肤细胞,在微型大脑中重现了这种疾病。接着他们可以使用微型大脑来测试疾病的治疗方法。开发微型大脑的过程需要几个月,时间和经济成本都较为高昂。

激发缺失的蛋白质

这项工作让科学家们深入了解了患者患病的原因,从而为治疗策略提供了新思路。基因疗法是一种潜在的治疗方法,可以使脑细胞开始生成缺失的蛋白质。

“作为已发表内容的后续研究,我们现在正在测试基于病毒的基因疗法。”Bjørås说:“我们在实验室创造了一种无害的病毒,然后将健康的OXR1基因放入该病毒的基因组中,该基因能够产生DOOR综合征患者脑细胞所缺乏的蛋白质。”在这一过程中,病毒被用作向脑细胞传递蛋白质生成信息的信使。

疾病逆转成为可能

然后,研究人员将这种病毒注射到DOOR患者细胞培养出的微型大脑中。

“病毒被吸收到大脑和脑细胞中,细胞便可以生成缺失的蛋白质。如果这种蛋白质能够过量生成,它就有助于阻止疾病,甚至可以逆转疾病。为了治疗DOOR综合征,患者需要在很早的阶段就开始进行基因治疗,可能是疾病的第一个症状出现后就开始治疗,”Bjørås表示道。

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过去20年以来,基因治疗研究取得了长足的发展。2007年,科学界只开展了一项基因治疗临床试验。如今,已经有数千项涉及基因治疗的临床试验在进行之中。

有望治疗其他疾病

该研究不仅为DOOR综合征患者的治疗提供了新的知识和思路,也为其他疾病的治疗开启了全新的可能。

“令人特别感兴趣的是,让DOOR综合征患者生成自身缺乏的OXR1蛋白的这种基因治疗方法还具有治疗其他疾病潜力,”Bjørås。

OXR1蛋白可以减少炎症,炎症是大多数大脑退行性疾病的特征,例如儿童痴呆症、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症和帕金森症。

大脑研究进行时

微型大脑已被用来研究大脑发育,科学家们创造了大脑的不同部分来控制不同的功能,如记忆、学习、运动技能、体液平衡、激素平衡和温度控制。

人类模型首次验证了OXR1在大脑空间和时间发育过程中能够促进蛋白质甲基化。蛋白质甲基化是控制基因表达的几个重要化学过程之一。

该研究为与患者OXR1缺乏相关的病理特征提供了新的见解。

参考文献:

Lin, X., et al. (2023). A loss-of-function mutation in human Oxidation Resistance 1 disrupts the spatial–temporal regulation of histone arginine methylation in neurodevelopment. Genome Biology. doi.org/10.1186/s13059-023-03037-1.

责编|探索君

排版|探索君

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