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一般认为,在基础条件下,神经元主要通过线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP,糖酵解活性仅在神经元被激活并需要满足更高能量需求时占主导地位。然而,在神经元体细胞和轴突终末之间葡萄糖代谢是否存在差异尚不清楚。

2023年11月23日,南京中医药大学胡刚团队在Nature Neuroscience在线发表题为“Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage”的研究论文,该研究证明了在基础状态和激活状态下,神经元体比终末进行更高水平的有氧糖酵解和更低水平的OXPHOS。

研究发现糖酵解酶丙酮酸激酶2(PKM2)主要位于体细胞而不是末端。小鼠中Pkm2的缺失导致神经元体细胞从有氧糖酵解转变为OXPHOS,导致氧化损伤和多巴胺能神经元的进行性丧失。总之,该研究更新了传统的观点,即神经元在基础条件下统一使用OXPHOS,并强调了体细胞有氧糖酵解在维持抗氧化能力中的重要作用。

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与其他细胞类型相比,神经元具有非常高的能量需求,因为它们具有特殊的功能,如维持膜电位、神经递质释放和循环以及轴浆运输。传统观点认为,在基础条件下,神经元主要通过线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP,这是一种比糖酵解更有效的ATP生成方式。然而,OXPHOS过程通过电子传递链中的电子泄漏和氧的部分还原导致活性氧(ROS)的积累。过量的ROS可以氧化脂质、蛋白质和核酸,对神经元造成不可逆的损伤。先前的研究表明,神经元的糖酵解率比星形胶质细胞低,并且通过戊糖磷酸途径利用葡萄糖来维持抗氧化保护。除了戊糖磷酸途径外,有氧糖酵解是另一种减少OXPHOS产生过多ROS的方法,它将糖酵解产生的丙酮酸从OXPHOS重定向到生成乳酸。有氧糖酵解的缺点是ATP生成效率低。有氧糖酵解每个葡萄糖分子仅产生2个ATP分子,而OXPHOS在完全氧化1个葡萄糖分子后产生多达36个ATP分子。

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机理模式图(图源自Nature Neuroscience)

神经元是一种高度极化的细胞,其中央胞体包含细胞核和更多的远端突起、树突和轴突,它们通常分别接收和传递突触信号。在躯体和神经末梢之间是否存在有氧糖酵解和OXPHOS水平的差异尚不清楚。该研究进行了代谢通量实验,作为探索葡萄糖代谢是否通过躯体和神经末梢之间的不同机制介导的起点。

该研究观察到,在基础状态和激活状态下,相对于终末,神经元体表现出有氧糖酵解增加和OXPHOS水平降低。这种差异与躯体中糖酵解酶丙酮酸激酶2(PKM2)的主要定位有关。小鼠中Pkm2的缺失诱导神经元体细胞从有氧糖酵解向OXPHOS转变,导致氧化损伤和多巴胺能神经元的逐渐丧失。该研究更新了传统的观点,即神经元在基础条件下统一使用OXPHOS,并强调了体细胞有氧糖酵解在维持抗氧化能力中的重要作用。

参考文献:

Wei Y, Miao Q, Zhang Q, et al. Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage. Nat Neurosci. 2023 Dec;26(12):2081-2089. doi: 10.1038/s41593-023-01476-4. Epub 2023 Nov 23. PMID: 37996529.

文章来源:“iNature”

责编|探索君

排版|探索君

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