1851年12月，“永安建制”后，天王洪秀全封石达开为翼王。一年后，太平军在长沙被清军反包围，西王萧朝贵战死，形势十分危急之下，石达开一马当先，西渡湘江，28天挺进一千八百多公里，攻无不克，令清军闻风丧胆，被世人称为“石敢当”。

眼见太平军越战越勇，清政府果断启用曾国藩的湘军镇压平叛，起初所向披靡，太平军中无人能挡，于是石达开再度临危受命，率领太平军西路军屡败湘军，逼得曾国藩两度跳河。毫不夸张得说，石敢当算得上是太平天国的“定海神针”。

然而，自太平天国定都天京后，洪秀全，杨秀清，韦昌辉等主要领导人各自为政，尤其是东王杨秀清仗着军功，逼迫洪秀全到东王府称他为万岁，这件事令洪秀全十分不爽，于是便秘密诏令北王韦昌辉、石达开等人回京，称杨秀清有篡位的企图。

韦昌辉先一步和燕王秦日纲先到天京，趁着杨秀清疏于防范，韦昌辉率领3000精兵突袭东王府，近千人被杀，之后韦昌辉更是屠城杀害2万余名老百姓。

10天后，石达开赶到天京，眼前一片狼藉，他大骂韦昌辉禽兽不如，谁知后者也对他起了杀心，于是石达开赶紧逃离城外，只可惜亲人和王府部署都没逃脱，全部被杀。

得知消息后，石达开在安庆（安徽境内）起兵讨伐北王韦昌辉，京城内就连洪秀全也不满韦昌辉杀人如麻，最终为了平息石达开和民众怒火，洪秀全杀了韦昌辉和秦日纲，史称“天京事变”。

天京事变后，洪秀全邀请石达开回来主持大局，然而他怕石达开功高盖主，于是便加封自己的兄弟为王，处处牵制石达开。于是，石达开一气之下，带走10万精兵，再度离开天京，回到安庆，继续抗清，他从桂南北上，四进四川，1963年渡过金沙江，突破长江防线。

同年5月，石达开率部到达大渡河，然而却被百年不遇的涨水所阻，加上清军也形成了合围之势，情况对太平军十分不利。就在这时，湘军统帅之一的骆秉章多次派人劝说石达开投降不杀。

石达开考虑到全军将士的安危，便同意了投降，条件就是确保太平军人毫发无伤的离开。骆秉章大喜，欣然应允，等抓住了石达开，他却临时变卦，直接下令将安置在大树堡寺庙的2000多人全部杀害。

石达开得知消息后大骂骆秉章言而无信，骆秉章干脆也不演了，直接下令将他囚禁起来，最终将他凌迟处死。行刑时，石达开被割了3000多刀却一声不吭，令人十分佩服。

事后，骆秉章令刽子手看看石达开是否还活着，刽子手将刀尖挑起石达开耷拉在脸上的头皮，只看见一双犀利的眼睛正死死的盯着自己，他由于过度紧张，看到死不瞑目的石达开，不寒而栗，整个人都被吓破了胆。

最终，行刑的刽子手尖叫一声，拔腿向门外冲去，边跑边喊着“我有罪，我有罪啊……”他被吓疯了！两个月后，早已神志不清的刽子手被人发现时，早已经饿死在成都府南河畔。