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研究人员发现了一种全新方法,用以筛选导致几种不同类型肿瘤生长的基因,从而确定了口腔癌和食管鳞癌精准肿瘤学治疗上的有望靶点。

该研究发表在本月的Cell Reports上,实验使用类器官组织的三维模型来识别和测试癌症基因图谱(TCGA)中的潜在基因靶标

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癌症基因组图谱中有大量数据,该领域已经开发出可以延长和挽救生命的精准药物,但这些数据中只有一小部分可以告诉我们肿瘤是如何生长的,以及它是否是药物靶标,”主要作者、伊利诺伊大学芝加哥分校医学和生物化学助理教授、斯坦福大学Calvin Kuo实验室前博士后研究员Ameen Salahudeen解释道。“我们需要一种可扩展的、实用的方法来了解数据,了解肿瘤生长的驱动因素,以及它是否可以被靶向。”

为了探明致使肿瘤生长的基因,研究人员决定将重点放在基因组中表现出以下两种情况的区域:同一基因出现异常高拷贝的区域,这是许多类型癌症所共有的,以及出现高水平RNA表达的区域,这表明这些基因与肿瘤生长有关。为了开展研究,他们使用了由Jose Seoane博士在斯坦福大学开发的一种新颖算法来完成相关工作。

研究小组在基因组中确定了6种癌症作为研究范围:食道癌、口腔癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌和肺癌。接下来,他们为每一种研究对象构建了类器官(培养皿中的小块肿瘤组织),并在类器官上测试了对应的候选基因,看看哪些与肿瘤生长相关。

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Salahudeen解释说,在这一步中使用类器官是在此前标准方法上的改进。此前,在实验室培养多年后,用于细胞癌症研究的永生化细胞系通常会发生许多额外的突变,让研究难以继续进行。在小鼠身上测试如此多的潜在基因将是不可扩展的,并且需要花费数年时间。

随后,研究小组与布罗德研究所的David Root博士和达纳·法伯癌症研究所的Bill Hahn博士合作,利用这些基因的慢病毒文库筛选了类器官。这些类器官对口腔和食道的鳞状癌揭示了特别有趣的结果,这两种癌症已知可以用药物靶向的基因非常少。此外,研究人员在食管类器官上测试了一种临床可用的小分子(一种FGFR抑制剂),证实能够缩小肿瘤。

Salahudeen说:“FGF3基因在近一半的食管鳞状癌中被扩增,并且已知可与FGFR相互作用,这可能使近一半的食道癌患者受益。”

Salahudeen还表示,下一步是在食管鳞癌患者的新适应症中研究这一FGFR抑制剂,并继续研究目前发现的其他潜在有希望的基因。

该论文的其他作者包括斯坦福大学Calvin Kuo实验室的联合主要作者Kanako Yuki。这项研究的资金受到美国国家癌症研究所(NCI)癌症靶标发现和开发网络、美国国家牙科和颅面研究所(NIDCR)、西班牙La Caixa基金、艾默生集团、比利时布鲁塞尔路德维希癌症研究中心、和Stand Up to Cancer抗癌公益组织的联合资助。

参考文献:

Targeting the non-coding genome and temozolomide signature enables CRISPR-mediated glioma oncolysis, Cell Reports (2023). DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113355

责编|探索君

排版|探索君

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