撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

体细胞基因拷贝数增多在各种癌症类型中普遍存在，但其在肿瘤发生中的作用尚未得到充分评估。这其中部分原因是由于拷贝数增多跨越了大的染色体区域，掩盖了因果位点。

近日，斯坦福大学医学院的研究人员在Cell子刊Cell Reports上发表了题为：Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis 的研究论文。

该研究建立了一种新方法来来筛选 导致多种不同类型癌症生长的基因，使用肿瘤类器官来识别和验证来自癌症基因组图谱（TCGA） 的潜在基因位点，并从中发现了食管鳞癌（ESCA） 和头颈鳞癌（HNSC）中非常有前景的精准肿瘤靶点。

癌症基因组图谱（TCGA） 中包含了大量数据，基于这些数据已经开发出了延长癌症患者寿命的精准药物。但只有少数数据告诉我们癌症究竟是如何生长的，以及一个基因是否可作为药物靶点。因此，我们需要一种可扩展的、功能性的方法来判断数据的真假，以确定是哪些基因位点驱动了肿瘤的生长，以及它们是否可以被靶向。

为了确定导致肿瘤生长的基因，研究团队决定关注基因组中具有以下两点的区域：拥有相同基因异常高拷贝的区域，这是许多类型的癌症所共有的，以及RNA表达水平高的区域，这表明这些基因参与了肿瘤生长。

研究团队匹配了 食管鳞癌 （ESCA） 、 头颈鳞癌 （HNSC） 、 结肠腺癌 （COAD） 、 胰腺导管腺癌 （PDAC） 、 肺腺癌 （LUAD） 及 胃腺癌 （STAD） 这六种癌症的癌症基因组图谱（TCGA）数据集中异常过表达和异常拷贝数扩增，在这六种不同癌症中分别确定了有希望的候选基因位点。

接下来，他们为这六种器官中的每一个构建了肿瘤类器官，并在这些肿瘤类器官上测试了他们筛选的候选基因，以确定究竟哪些与肿瘤生长有关。

使用类器官进行测试，是对以前的标准方法的改进，因为通常使用的永生化的癌细胞系，在实验室培养传代多年后往往携带了许多额外的基因突变，这会混淆实验结果。而在小鼠体内直接测试多个候选基因，可扩展性差，且非常耗时。

研究团队构建了这些候选基因的慢病毒文库，然后在这些类器官模型中进行筛选。结果显示，DYRK2在p53 −/− 口腔黏膜类器官中扩增并促进头颈鳞癌（HNSC） 生长。FGF3在41%的食管鳞癌（ESCA）中扩增并促进其生长，而使用FGF受体（FGFR）抑制剂，能够抑制p53 −/− 食管类器官的肿瘤生长。

总的来说，该研究建立了基于类器官的候选基因组驱动因素的上下文筛选，能够在早期肿瘤发生过程中进行功能评估。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113355