心脏疾病是全球死亡的主要原因之一，心脏病每年导致约 1800 万人死亡。在人类胎儿死亡中，心脏发育缺陷更是首要原因，每 50 名出生的婴儿中就有一名患有先天性心脏缺陷。

然而，由于缺乏合适的研究模型，新疗法的开发仍然面临着巨大的瓶颈。

人类的心脏结构十分复杂，现有的体外人类心脏模型无法捕捉到突变、药物和环境因素对不同心脏室的特殊功能的影响，因此很难帮助确定疾病发生的潜在原因。

11 月 28 日，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的 Sasha Mendjan 团队开发出了“首个”多腔心脏类器官模型，该模型包括了所有主要的心脏发育结构。这一类器官模型的建立有助于推进心脏病药物开发和毒理学研究。

该研究以“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects” 为题发表在最新一期的Cell杂志。

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Sasha Mendjan 团队一直致力于心脏模型的研究和开发。早在 2021 年，他们团队就使用人类多能干细胞成功培养出了全球“首个”体外自组织心脏类器官模型。

该模型可自发形成空腔，自主跳动，无需支架支持。同时，这种心脏类器官在受伤后可以自主动员心脏成纤维细胞迁移，修复损伤。

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这种自组织心脏类器官模型再现了胚胎发生早期阶段心脏左心室的发育，但略有不足的是，这一研究仅生成了一个单腔的心脏类器官结构。

Mendjan 表示：「左心室将含氧血液泵入全身，大多数成人心脏疾病会影响左心室，而先天性心脏缺陷则主要影响对建立和维持循环至关重要的其他心脏部位。」

因此，研究团队计划在体外合成具有多个腔室的心脏类器官，就像人类真实的心脏那样，以帮助了解先天性心脏病的病因。

在最新的这项研究中，Mendjan 团队扩展了他们之前的工作。首先，研究人员单独推导出了发育中的每个心脏结构的单个类器官模型。随后，他们提出了一个设想：如果让所有这些类器官共同发育，是否能得到一个像早期人类心脏一样协调跳动的心脏模型？

于是，研究人员将左心室、右心室以及心房类器官放在一起生长，所产生的结果让他们感到惊讶。他们发现电信号从心房传到左心室，然后再传到右心室——就像动物早期胎儿心脏发育时一样。这也是首次在具有所有腔室的人类心脏模型中观察到这一基本过程。

同时，研究人员在这一模型中观察到了人类心脏开始跳动的过程。他们发现，左心室首先以其节律引导新生的右心室和心房。然后，随着心房的发育（两天后），心室跟随心房导联。

之前的心脏类器官模型可以用于研究腔室的形状和组织，而新开发的这一多腔室心脏类器官模型实现了进一步的突破，可以帮助研究区域基因表达差异如何导致特定的腔室收缩模式以及腔室之间复杂的信号传导沟通过程。

应用价值

除了研究人体心脏发育外，这一心脏类器官还能够帮助研究心脏腔室的特定缺陷。Mendjan 团队建立了一个缺陷筛查平台，在这个平台上他们研究了已知的致畸物和突变如何同时影响数百个心脏类器官。

沙利度胺（Thalidomide）用于治疗白血病、银屑病和痤疮的类视黄醇衍生物，已知会导致胎儿出现严重的心脏缺陷。这两种致畸物在心脏类器官中诱导了相似的、严重的房室特异性缺陷。

同样，三个心脏转录因子基因 ISL1、TBX5、FOXF1 的突变会导致发育中的心脏腔室特异性缺陷。

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「我们的试验结果表明，多腔心脏类器官再现了胚胎心脏的发育，并且可以高特异性地揭示突变、药物对整个心脏的破坏性影响。」Mendjan 总结道。

未来，多腔心脏类器官还可以用于毒理学研究，并开发具有心腔特异性作用的新药物。从患者来源的干细胞开发的心脏类器官可以帮助深入了解发育缺陷，以及如何预防和治疗相关的心脏疾病。

参考资料

[1]Schmidt et al., Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.030

[2]Hofbauer P, Jahnel SM, Papai N, et al., Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis, Cell, 2021. DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.034
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00537-7

[3]https://www.oeaw.ac.at/imba/research-highlights/news/cardioids-heartbeat-heartbreak-and-recovery-in-a-dish

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