前言

错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）在不同实体瘤中均可出现，而在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌中相对较为高发1。针对dMMR/MSI-H型实体瘤开展的相关临床研究显示，程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂显示出良好的抗肿瘤活性2–4。为探索国产PD-1抑制剂——普特利单抗在dMMR/MSI-H型实体瘤患者中的疗效与安全性，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头开展了一项普特利单抗治疗dMMR/MSI-H型晚期实体瘤的Ⅱ期临床研究1。基于此研究结果，普特利单抗已于2022年在国内获批用于既往治疗失败的晚期dMMR/MSI-H型实体瘤的适应症。近日，该研究完整结果（通讯作者：黄镜；第一作者：张博、宋岩）正式发表于Cell出版社旗下的Cell Reports Medicine（IF：14.3）期刊1。医脉通特邀黄镜教授以此研究为出发点，探讨PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型实体瘤患者中的应用，并对dMMR/MSI-H型实体瘤免疫治疗未来探索方向进行展望。

基于dMMR/MSI-H的免疫治疗为晚期实体瘤患者带来生存希望

dMMR/MSI-H在所有癌症中发生率约为2%~4%5。黄镜教授表示，传统化疗药物对dMMR/MSI-H型实体瘤患者疗效有限；而相关临床研究表明，dMMR/MSI-H型肿瘤对免疫治疗具有较高的敏感性和有效率，PD-1/PD-L1抑制剂治疗dMMR/MSI-H型实体瘤的客观缓解率（ORR）在30%~40%左右1。

普特利单抗是一款由我国自主研发的针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体6。在临床前研究中，普特利单抗表现出了潜在的抗肿瘤活性；在随后的Ⅰ期临床研究中，普特利单抗显示出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性6,7。为探索国产PD-1抑制剂——普特利单抗在dMMR/MSI-H型实体瘤中的疗效和安全性，黄镜教授以此为初心，着手开展普特利单抗治疗二线及以上dMMR/MSI-H型晚期实体瘤的临床研究。

普特利单抗治疗dMMR/MSI-H型实体瘤ORR达49%，Bio-better优势已显

该研究是一项多中心、开放、Ⅱ期临床研究，自2018年10月至2020年12月，研究共筛选了1392例名实体瘤患者，并最终纳入了100例名经组织学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，且经过中心实验室检测明确为dMMR/MSI-H。其中绝大多数为远处转移性实体瘤患者（98例）；纳入的主要瘤种包括：结直肠癌（71例）、胃癌（10例）、子宫内膜癌（7例）。

所有患者既往均接受过全身治疗，其中44例患者既往接受过至少两线的全身治疗。入组患者每3周接受一次普特利单抗治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的治疗相关不良反应（TRAEs）。该研究主要终点为基于独立影像评估的ORR，次要终点主要为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1 普特利单抗在dMMR/MSI-H型实体瘤的Ⅱ期临床研究图片摘要

截至2021年12月，中位随访时间为22.5个月，研究已达到主要终点，经独立影像评估，普特利单抗治疗晚期dMMR/MSI-H型实体瘤的总体ORR达49.0%（95%CI 38.86%~59.20%），在结直肠癌亚组中的ORR达56.3%。从数值上来看，与其它治疗dMMR/MSI-H型晚期实体瘤的免疫检查点抑制剂相比，无论是在总人群，还是结直肠癌亚组上，普特利单抗ORR有优势1。从安全性上来看，普特利单抗的TRAEs、≥3级的TRAEs与此前的其它PD-1一致，未发现新的安全性信号，患者的总体耐受性良好。

图2 dMMR/MSI-H型实体瘤患者肿瘤反应情况

黄镜教授表示，在研究论文的数据截止点，中位随访时间已接近两年（22.5个月），而入组患者的中位PFS和中位OS数据均尚未成熟，这提示我们有一半以上的患者还没有发生PFS和OS事件，说明普特利单抗带来出色的远期疗效。

dMMR/MSI-H型实体瘤免疫治疗仍需迎接挑战

免疫治疗不同于化疗和靶向治疗对肿瘤细胞的“直接杀伤”，它是通过激活体内免疫系统对肿瘤细胞造成“间接杀伤”作用8。肿瘤患者在免疫治疗起效后，可持续地从免疫治疗中取得稳定的、长期的获益，这在医学上称为“拖尾效应”8。不过，并非所有患者都能够实现长期生存，因此筛选能够预测免疫治疗疗效的生物标志物至关重要1。

对此黄镜教授表示，虽然在多项dMMR/MSI-H型实体瘤临床研究中，PD-1抑制剂表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但仍有约30%的dMMR/MSI-H患者对免疫检查点抑制剂原发耐药1。因此，临床上仍迫切寻找能够预测PD-1抑制剂疗效的生物标志物。据此，本研究也对相关生物标志物进行了全面分析，以期能够揭示针对dMMR/MSI-H型实体瘤患者潜在的、能够预测免疫治疗疗效的生物标志物。

研究的生物标志物分析发现，在dMMR/MSI-H型实体瘤患者中，具有KMT2D基因突变患者接受普特利单抗治疗的ORR更高（69.8% vs 15%；adjusted p=0.009）。

图3 治疗最佳疗效与基线时肿瘤负荷变化比率（包含KMT2D基因突变状态）

在研究中还同时发现，基线时中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）与ORR和PFS无关，第二治疗周期的NLR＜4和NLR≥4的患者ORR分别为66.2%和23.8%（p=0.001）。在进一步的多因素COX回归分析中，第二治疗周期NLR＜4和KMT2D基因突变与PFS延长有关，第二治疗周期NLR＜4和肿瘤突变负荷（TMB）较高（≥32.5mut/Mb）与OS延长有关。

图4 基于第二治疗周期NLR水平的Kaplan-Meier生存分析（PFS）

图5 基于第二治疗周期NLR水平的Kaplan-Meier生存分析（OS）

小 结

该研究结果提示，国产PD-1抑制剂普特利单抗在dMMR/MSI-H型实体瘤中可取得至少不弱于其它PD-1抑制剂，甚至可能是更优的疗效，并且普特利单抗安全性与其它PD-1抑制剂相似，未发生新的安全性信号。由此可见，普特利单抗为dMMR/MSI-H型晚期实体瘤提供了可靠的治疗选择。除此之外，本次研究还对相关生物标志物进行了探索性分析，结果提示，治疗后NLR降低、KMT2D基因突变和较高的TMB可能是潜在的能够预测普特利单抗疗效的生物标志物。

黄镜教授表示，目前本研究纳入患者包括多种实体瘤，而肿瘤类型的异质性可能会影响对生物标志物的分析结果。因此未来我们会继续在dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者的临床研究中进一步探索和验证生物标志物对于疗效和预后的预测价值，争取对dMMR/MSI-H型实体瘤进行更细化的分型，使患者可以从更加个体化的精准治疗中获得更好的疗效，为患者带来更长生存。

专家简介

黄镜 教授

  • 医学博士、美国NCI博士后、博士生导师

  • 中国医学科学院肿瘤医院消化道肿瘤病区主任、内科教研室副主任

  • 北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

  • 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事

  • CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

  • CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

  • 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事

张博教授

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科

  • 副主任医师，医学博士

  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员兼秘书

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会委员

  • 2019年获得美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要投稿优秀奖（Merit Award）

  • 以第一或共同第一作者在Nature Medicine, Journal for ImmunoTherapy of Cancer等期刊发表多篇学术论文

宋岩 教授‍‍‍‍‍

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

  • 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青年委员会委员

  • 北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

参考文献：

1.Zhang B, Song Y, Luo S, et al. Pucotenlimab in patients with advanced mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high solid tumors: A multicenter phase 2 study. Cell Rep Med. Published online November 27, 2023:101301.

2.Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19.

3.André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.

4.Oaknin A, Tinker AV, Gilbert L, et al. Clinical Activity and Safety of the Anti-Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair-Deficient Endometrial Cancer: A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):1766-1772.

5.Bonneville, R., Krook, M.A., Kautto, E.A., Miya, J., Wing, M.R., Chen, H.Z., Reeser, J.W., Yu, L., and Roychowdhury, S. (2017). Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol 2017. 10.1200/PO.17.00073.

6.Zhang J, Huang Y, Xi G, Zhang F. HX008: a humanized PD-1 blocking antibody with potent antitumor activity and superior pharmacologic properties. MAbs. 2020;12(1):1724751.

7.Liu R, Li W, Meng Y, Gao S, Zhang J, Hu X. Phase I study of pucotenlimab (HX008), an anti-PD-1 antibody, for patients with advanced solid tumors. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211020528.

8.Yu M, Duan X, Cai Y, et al. Multifunctional Nanoregulator Reshapes Immune Microenvironment and Enhances Immune Memory for Tumor Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2019;6(16):1900037.

编辑：River

排版：Uni

执行：Uni

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