通过膳食补充特定营养素是一个极具吸引力的肿瘤治疗策略，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs）。然而，补充多不饱和脂肪酸在肿瘤免疫治疗中的作用仍不明。
2023年12月8日，中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在Science Advances以封面形式正式发表题为“Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation”的研究论文，该研究发现ATP-柠檬酸裂解酶通过调节多不饱和脂肪酸过氧化和cGAS-STING通路，调控肿瘤免疫的新机制，并提出了靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或膳食补充多不饱和脂肪酸打破肿瘤免疫治疗抵抗的新策略。
Science Advances期刊同期还特邀美国宾夕法尼亚大学免疫学家Roddy O'Connor博士针对该工作以“Checkmate: Metabolic flexibility with a STING in its tail”为题进行了3页纸的焦点评论（FOCUS）。
近年来，虽然免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中取得了巨大突破，但只有少部分（10-35%）患者可以从这种治疗中获得持续的临床疗效，多种癌症对免疫检查点抑制剂产生原发性和适应性抵抗。因此，迫切需要开发新的治疗策略来增强免疫治疗的疗效和克服免疫治疗的耐药性。
ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是脂肪酸从头合成的限速酶，在多种癌症中高表达或被激活，是抗肿瘤药物的潜在靶点。2020年FDA批准的新型降血脂药物贝派地酸（BemA)就是一种ACLY抑制剂。虽然许多研究证实靶向抑制ACLY可以抑制癌细胞增殖，但是ACLY抑制剂在肿瘤免疫治疗的作用尚未明确。
Science Advances封面图代表富含omega - 3和omega - 6多不饱和脂肪酸的食物。膳食补充多不饱和脂肪酸有望成为克服肿瘤免疫治疗抵抗的新策略（图源自Science Advances）
研究者发现靶向抑制ACLY上调癌细胞中PD-L1免疫检查点的表达，从而诱导T细胞功能障碍，造成了单用ACLY抑制剂抗肿瘤效果不佳。机制上，靶向抑制脂肪酸从头合成限速酶ACLY，驱动肿瘤细胞摄入过量PUFAs，导致脂质过氧化和线粒体损伤，进而引起线粒体DNA (mtDNA)泄漏，最终激活cGAS-STING先天免疫途径。临床肿瘤样本分析提示肿瘤ACLY的表达水平与cGAS-STING通路激活和耗竭T细胞浸润呈负相关。重要的是，在胰腺癌、肝癌和黑色素瘤等多种肿瘤免疫治疗耐受模型中发现通过遗传或药物抑制ACLY以cGAS依赖的方式逆转了肿瘤对抗PD-L1抗体治疗的耐药。此外，与靶向抑制ACLY类似，膳食补充α-亚麻酸(ALA)、花生四烯酸(ARA)和二十碳五烯酸(EPA)等PUFAs同样可以打破肿瘤对抗 PD-L1抗体治疗的抵抗。
模式图源自Science Advances同期焦点评论（FOCUS）
总的来说，该研究揭示了ATP-柠檬酸裂解酶通过调节cGAS-STING通路调控肿瘤免疫的新机制，更重要的是提供了一种通过靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或补充多不饱和脂肪酸打破免疫检查点抑制剂耐受的新策略。
中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士、杨文研究员为该论文的共同通讯作者，研究生向威、助理研究员吕洪伟、研究生杏福雪和孙校炎为共同第一作者。
延申阅读：
2020 年 11 月 9 日，海军军医大学东方肝胆外科医院 / 国家肝癌科学中心王红阳院士及杨文研究员团队在Cell Metabolism上在线发表了题为“NAD+Metabolism Maintains Inducible PD-L1 Expression to Drive Tumor Immune Evasion” 的研究成果，该研究发现烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)（ NAD+生物发生的限速酶），在多种类型的肿瘤中驱动干扰素γ (IFNγ)诱导的PD-L1表达，并以CD8+T细胞依赖的方式控制肿瘤免疫逃避。机制上，NAD+代谢通过α-酮戊二酸(α-KG)维持甲基胞嘧啶双加氧酶Tet1的活性和表达。IFN γ激活的Stat1促进Tet1结合Irf1，调节Irf1去甲基化，导致下游PD-L1在肿瘤中的表达。重要的是，高NAMPT表达的肿瘤对抗PD-L1治疗更敏感，NAD+的补充增强了抗PD-L1抗体在免疫治疗耐药肿瘤中的疗效。总的来说，这些数据描述了NAD+代谢依赖的表观遗传机制有助于肿瘤免疫逃避，NAD+补充联合PD-(L)1抗体为免疫治疗耐药肿瘤提供了一种有希望的治疗策略。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi2465.
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