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这些问题你遇到过么？
既往使用的抗病毒疗效不理想，还能用什么药？
自1999年被批准上市，经过多年的研究及验证，目前奥司他韦已成为临床治疗流感最重要的药物之一；但任何抗病毒药物在长期使用下，都有可能出现耐药或者耐药风险的增加（图1）[1]。上市后二十几年间，在2007-2008年流感季，H1N1曾经出现一过性对奥司他韦的普遍耐药性，伴随2009年流感大流行，新的病毒株取代了耐药毒株，病毒再次对奥司他韦敏感[2]。然而，我国第47周流感监测周报也提示，2023年4月3日~2023年11月26日，共检测到4株对神经氨酸酶抑制剂敏感性高度降低的A（H1N1）pdm09亚型流感毒株。由此可见，随着药物在临床中应用时间的延长，其耐药问题不容忽视。
图1 流感病毒的耐药性特点
面对奥司他韦耐药毒株所致流感，我们是否束手无策？答案当然是否定的。
一项体外研究，比较了玛巴洛沙韦、奥司他韦、扎那米韦、法匹拉韦等药物对奥司他韦耐药毒株的抑制作用，结果显示：与神经氨酸酶抑制剂相比，玛巴洛沙韦可极大的减少感染细胞内奥司他韦耐药毒株的复制[3]。该数据支持玛巴洛沙韦治疗耐药毒株所致流感的临床应用，且随后的病例报道及临床观察同样证实了上述结论。一项在5例同种异体干细胞移植受者中进行的研究，所有受者均在奥司他韦一个或多个疗程治疗后仍有症状且存在流感病毒，随后接受玛巴洛沙韦治疗，80%的患者体内病毒被清除；其中2例奥司他韦耐药毒株感染患者的病毒清除率达100%（图2）[4]。
图2 玛巴洛沙韦治疗奥司他韦无效/奥司他韦耐株感染患者的病毒清除率
随后在日本进行的一项回顾性观察研究进一步印证了玛巴洛沙韦对抗奥司他韦耐药毒株感染及暴发的能力。2019年9月，日本某医院暴发了甲型流感病毒感染疫情，且疑似存在奥司他韦耐药毒株；9月底即替换使用玛巴洛沙韦治疗，院内流感疫情逐渐停止，且未在住院患者中再观察到新发流感病例（图3）[5]。
图3 日本某医院2019年9月至2019年10月每日确诊流感病例
更为难治的禽流感病毒，玛巴洛沙韦可以应对么？
2023年，全球不断暴发禽流感疫情，且近年来高致病性H5亚型禽流感病毒在全球蔓延，不断引发人类感染；但目前人类对禽流感病毒普遍缺乏免疫力、且人类感染H5N1型禽流感病毒后病死率较高。奥司他韦、扎那米韦等是目前人感染禽流感病毒后的常用药物；与上述药物相比，玛巴洛沙韦可以更广泛的覆盖人畜共患禽流感毒株，且玛巴洛沙韦的抗禽流感病毒活性相对更强[6]。不同的动物感染模型亦证实，与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦可显著降低H7N9及H5N1禽流感感染小鼠的死亡风险，提高存活率（图4）[7-8]。上述结论也支持玛巴洛沙韦或许可用于人禽流感病毒感染的治疗，期待未来更多的研究及临床应用经验。
图4 奥司他韦与玛巴洛沙韦治疗禽流感病毒感染小鼠的存活率
在保证强效抗病毒的同时，安全性是否兼顾？
奥司他韦在儿童患者中表现出良好的安全性，但仍有一定患儿会出现恶心、呕吐等胃肠道症状，从而影响用药依从性及药物疗效的发挥。与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦安全性更优，其不良事件发生率及恶心发生风险均显著更低（图5）[9-10]。
图5 奥司他韦与玛巴洛沙韦的安全性比较
此外，奥司他韦>99%通过尿排泄，肾功能不全患者使用时需依据肌酐清除率调整给药剂量；而玛巴洛沙韦主要经粪便排泄，未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响，因此肌酐清除率≥50 ml/min时无需调整剂量，临床使用更方便（表1）[11-12]。
表1 奥司他韦与玛巴洛沙韦在肾功能不全患者中的应用剂量
综上所述，玛巴洛沙韦对于耐药毒株表现出表现出强大的抗病毒活性及卓越的临床疗效，且动物模型支持其亦可用于禽流感病毒的感染；此外，玛巴洛沙韦安全性良好，恶心等不良事件发生率相对更低，临床使用更安心。
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参考文献：
[1] Holmes EC, Hurt AC, Dobbie Z et al. Understanding the Impact of Resistance to Influenza Antivirals[J]. Clin Microbiol Rev . 2021 Feb 10;34(2):e00224-20.
[2] Weixu Zhang, Hefeng Xu, Shuxuan Guan et al. Frequency and distribution of H1N1 influenza A viruses with oseltamivir-resistant mutations worldwide before and after the 2009 pandemic[J]. J Med Virol . 2022 Sep;94(9):4406-4416.
[3] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral Res . 2018 Dec:160:109-117.
[4] Salvatore M, Laplante JM, Soave R et al. Baloxavir for the treatment of Influenza in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients previously treated with oseltamivir[J]. Transpl Infect Dis . 2020 Aug;22(4):e13336.
[5] Fujita M, Matsumoto H, Inafuku Y et al. A retrospective observational study of the treatment of a nosocomial infection caused by oseltamivir-resistant influenza virus A with baloxavir marboxil[J]. Respir Investig . 2020 Sep;58(5):403-408.
[6] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral Res. 2018 Dec:160:109-117.
[7] Taniguchi K, Ando Y, Nobori H et al. Inhibition of avian-origin influenza A(H7N9) virus by the novel cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir marboxil[J]. Sci Rep . 2019 Mar 5;9(1):3466.
[8] Taniguchi K, Ando Y, Kobayashi M et al. Characterization of the In Vitro and In Vivo Efficacy of Baloxavir Marboxil against H5 Highly Pathogenic Avian Influenza Virus Infection[J]. Viruses. 2022 Jan 8;14(1):111.
[9] Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents[J]. N Engl J Med . 2018 Sep 6;379(10):913-923.
[10] Yu-Chi Kuo, Chih-Cheng Lai, Ya-Hui Wang et al. Clinical efficacy and safety of baloxavir marboxil in the treatment of influenza: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Microbiol Immunol Infect . 2021 Oct;54(5):865-875.
[11] 玛巴洛沙韦片说明书.
[12] 奥司他韦说明书.
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