【Adv. Sci.】新致癌因子！上海交通大学医学院发现抑制“癌王”胰腺癌铁死亡的新机制|上海交通大学医学院|癌症患者|癌细胞|肿瘤|胰脏癌|胰腺癌|致癌因子

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作者：Rainbow

导读：胰腺癌是最致命的人类恶性肿瘤之一。

12月8日，上海交通大学医学院附属瑞金医院程东峰、蒋玲曦、沈柏用在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“BHLHE40 Inhibits Ferroptosis in Pancreatic Cancer Cells via Upregulating SREBF1”的研究论文，研究人员报道了在肿瘤中显著上调的染色质开放性诱导下BHLHE40的表达。通过体外和体内功能实验，鉴定了BHLHE40的致癌作用。由于具有大的无序区域（IDRs），BHLHE40不仅作为传统转录因子调控SREBF1的转录，还通过形成液-液相分离的方式连接SREBF1的增强子和启动子区域。BHLHE40如何上调SREBP的详细机制为PI3K-AKT-mTORC-SREBP信号轴提供了新的见解。此外，首次鉴定了BHLHE40-SREBF1-SCD1-铁死亡轴在胰腺癌进展中的作用，这可能为针对脂肪酸合成和不饱和化的胰腺癌新治疗策略的开发提供了新的线索。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306298

研究背景

癌症是由体细胞中发生的遗传异常引起的，导致转录网络失调。"转录上瘾"指的是癌细胞表现出对在肿瘤发展过程中获得的某些致癌调节因子的高度依赖性，并且这些因子对于肿瘤的进展至关重要。胰腺癌是最致命的癌症之一，5年生存率为9% 。通过高通量测序已经确定了一些关键的体细胞突变和转录程序的主控因子。尽管已经对某些分子亚型进行了表征，但由于胰腺癌的强烈异质性，仍需要探索肿瘤特异性转录因子和表观基因组异常。

BHLHE40是已知的免疫应答介质，参与感染、自身免疫和炎症。研究人员之前报道了BHLHE40在胰腺癌肿瘤相关中性粒细胞中与缺氧相关的应激和葡萄糖代谢有关。然而，在胰腺癌肿瘤细胞中，BHLHE40的作用和分子机制尚未被确定。SREBF1是脂肪酸代谢的主要调节因子，在癌症中通常过度表达。异常的脂质代谢是胰腺癌细胞与正常导管细胞相比最显著的代谢改变之一，因此揭示BHLHE40-SREBF1在胰腺癌进展中的作用非常重要。

癌细胞具有独特的代谢方式，ROS的积累以及RAS家族成员（如HRAS和KRAS）中的特定突变使得癌细胞固有地易受铁死亡作用的影响，从而表现出可被治疗靶向的脆弱性。传统的癌症治疗，包括化疗、放疗和免疫疗法，都可以触发铁死亡。因此，特别是与传统疗法联合使用时，铁死亡诱导剂在癌症治疗中具有重要的潜力。

研究发现

在研究中，研究人员对患有胰腺癌的器官样本进行了整合转录组和表观遗传多组学分析，发现BHLHE40在胰腺癌中上调。此外，BHLHE40的上调与mTOR通路活性和启动子区域染色质可及性有关。作为一种转录因子，BHLHE40不仅促进了SREBF1的转录，还通过形成相分离凝胶，促进了SREBF1启动子-增强子区域的连接。SREBF1通过调节下游靶点（FASN、ACLY和SCD1）并抑制ROS诱导的铁死亡，重新编程了胰腺癌的脂肪酸代谢。因此，SREBF1抑制剂fatostatin通过诱导铁死亡显著降低了高表达BHLHE40的胰腺癌肿瘤的生长。

BHLHE40沉默可减少

胰腺癌肿瘤发生和转移

为探究BHLHE40在胰腺癌中的功能作用，研究人员沉默了两个表达高的细胞系（PANC-1和BxPC-3）中的BHLHE40，并在MIA PaCa-2细胞中进行了过表达。利用免疫印迹法评估了BHLHE40的沉默和过表达。BHLHE40的沉默减少了细胞增殖和迁移。皮下异种移植实验证明，BHLHE40沉默细胞引起的肿瘤明显小于对照组。免疫组化染色显示Ki-67的丰度在BHLHE40沉默组中减少。

此外，PET/CT荧光信号显示BHLHE40沉默部分抑制了胰腺癌细胞在肝脏中的转移能力。BHLHE40过表达增强了胰腺癌细胞的体内和体外致瘤能力。BHLHE40在两个建立的胰腺癌器官oid（PTO1和PTO2）中的沉默减少了细胞增殖。因此，这些数据表明BHLHE40具有强大的致癌功能。

研究结果

综上所述，研究人员报道了在肿瘤中显著上调的染色质开放性诱导下BHLHE40的表达。通过体外和体内功能实验，鉴定了BHLHE40的致癌作用。由于具有大的无序区域（IDRs），BHLHE40不仅作为传统转录因子调控SREBF1的转录，还通过形成液-液相分离的方式连接SREBF1的增强子和启动子区域。BHLHE40如何上调SREBP的详细机制为PI3K-AKT-mTORC-SREBP信号轴提供了新的见解。此外，首次鉴定了BHLHE40-SREBF1-SCD1-铁死亡轴在胰腺癌进展中的作用，这可能为针对脂肪酸合成和不饱和化的胰腺癌新治疗策略的开发提供了新的线索。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306298

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。