本文来自微信公众号：生物世界（ID：ibioworld），作者：王聪；原标题《历史性时刻：FDA 批准首款 CRISPR 基因编辑疗法！见证 120 年来人类生物医学的进步》

刚刚，美国食品和药物监督管理局（FDA）做出了一项真正具有历史意义的决定——批准了 Casgevy 上市，这是一款基于 CRISPR 技术的开创性基因编辑疗法，用于治疗 12 岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的 镰状细胞病 （SCD）患者。

值得一提的是，CRISPR 基因编辑，是一项只有 10 年历史的新技术，而此次获批的疗法却是用在了治疗近 75 年前被 莱纳斯·鲍林 （Linus Pauling）称为“第一种分子疾病”的遗传疾病——镰状细胞病（SCD）。

此次 FDA 的批准，是在英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准 Casgevy 两周后作出的。

该疗法是由诺贝尔化学奖得主、CRISPR 基因编辑先驱 创立的 公司于 2018 年启动，此后与 合作推进。

镰状细胞病

每两分钟，就有一名患有 镰状细胞病 （SCD）的婴儿出生，这是一种常染色体隐性遗传疾病，是由表达 β-珠蛋白 的 HBB 基因的 A·T-to-T ·A 点突变 引起，突变导 致 β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替换成缬氨酸，进而导致红细胞形态异常，呈现镰刀型，因此也叫做镰刀状细胞贫血症。据推测，这一突变最初出现在大约 7000 年前的撒哈拉以南的非洲地区。

镰状细胞病 （SCD）患者会出现包括贫血、严重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至过早死亡。异基因 造血干细胞移植 （骨髓移植）是目前唯一被 FDA 批准的治疗这种遗传疾病的方法，然而，骨髓移植费用巨大、配型极其困难，因此，绝大多 数患者只能依赖频繁输血维持生命，不仅给家庭带来极大经济负担，患者的生活质量也很低。

120 年来，对 镰状细胞病 （SCD）的研究标志着生物医学进步的最前沿。

1910 年，芝加哥的一名内科医生 James Herrick 发表了一篇病例报告，描述了他在 1904 年治疗一名年轻黑人小伙时发现他有着不同寻常的“奇特的细长镰刀状”红细胞的存在。直到 1922 年，约翰霍普金斯大学的住院医师 Verne Mason 才创造了“镰状细胞贫血”这个术语。

▲图｜James Herrick 医生

1989 年，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一篇文章，确认了当年这个首次被报道镰状细胞病患者名为 Walter Clement Noel，他于 1884 年出生于加勒比海岛国格林纳达的一个富裕黑人家庭，1904 年，他在完成本科学历后来到芝加哥的一个牙科学校学习，在当年 11 月，他因呼吸系统疾病（镰状细胞病的常见并发症）前往医院治疗，医院的实习生 Ernest Irons 发现了在血液检查时发现了他奇怪的红细胞，并于主治医生 James Herrick 讨论了这一情况。

1907 年，Walter Clement Noel 回到了家乡并开设了自己的牙科诊所，1916 年，年仅 32 岁的他去世。他可能并不知道自己是历史上首个被医学文献记录的“镰状细胞病”患者。

1948 年，儿科医生 Janet Watson 观察到，当患 者的 胎儿血红蛋白 关闭时，镰状细胞的出现增加，这一发现为此次获批的 Casgevy 疗法所使用的 上调血红蛋白的策略奠定了基础。

1949 年，莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）证明了镰状细胞病（SCD）是一种隐性遗传病，是由血红蛋白的改变引起，这也是人类确定的第一个分子病。

▲图｜莱纳斯·鲍林

1956 年，卡文迪许实验室的 Vernon Ingram 博士进一步发现了 β-珠蛋白中的一个氨基酸替代导致了镰状细胞病（SCD）。大约同一时期，Anthony Allison 博士在东非进行的流行病学研究证明，镰状细胞病（SCD）的发病率与疟疾的发生率一致，这解释了为什么非洲镰状细胞病一直如此盛行。

1970 年代，和 Andree Dozy 首次进行了镰状细胞病（SCD）的产前 DNA 诊断。

2008 年，哈佛医学院的 博士在 Science 期刊发表论文，通过全基因组关联研究，确定了 BCL11A 是胎儿血红蛋白（HbF）水平的关键调节器。该论文指出，作为参与 γ-珠蛋白表达沉默的阶段特异性组分，BCL11A 是镰状细胞病和地中海贫血中 HbF 再激活的新的治疗靶点。

尽管取得了一系列科学里程碑，但镰状细胞病（SCD）患者的治疗却没有得到实质性改善。直到 2012 年 CRISPR-Cas9 基因编辑技术的出现。

治疗原理及临床试验结果

BCL11A 是一种转录因子，可抑制红系细胞中的 γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制 BCL11A 在理论上可以重新激活 γ-珠蛋白表达，从而治疗地中海贫血症和镰状细胞病。

2019 年 7 月， 镰状细胞病 （SCD）患者 Victoria Gray 成为第一个接受 Casgevy 疗法的人，研究团队从患者提 取了 CD34 + 造血 干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔导入特异性靶向 BCL11A 增强子的 CRISPR-Cas9 基因编辑系统。

检测结果表明该位点的等位基因约有 80％ 被编辑，循环血液中表达胎儿血红蛋白 HbF 的细胞占比达到 99%，且没有脱靶编辑的迹象。该临床数据于 2020 年 12 月 5 日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布。

▲图｜Victoria Gray（右），世界上第一位接受 CRISPR 基因治疗的镰状细胞病患者

如今，Victoria Gray 非常健康，不再有疼痛发作，也不需要再输血和住院。

在这项临床试验结果发布后，”基因组编辑”一词的创造者 博士盛赞了这一突破，他还建议将 Victoria Gray 的名字加入“生物医学史上的万神殿”，这一 名单包括 James Phipps（第一个接种牛痘疫苗的人）、Albert Alexander（第一个使用青霉素的人）、Louise Brown（第一个试管婴儿）和 Emily Whitehead （第一 个接受 CAR-T 细胞治疗的人）。

目前，已有 45 名镰状细胞病患者接受了 Casgevy 疗法的治疗，其中有 29 人的治疗时间足以得到中期结果，这 29 人中有 28 人在治疗后至少一年内缓解了疼痛发作。还有 54 名严重地中海贫血患者接受了 Casgevy 疗法的治疗，其中有 42 人的治疗时间足以得到中期结果，这 42 人中有 39 人在治疗后至少一年内不再需要输血，其余 3 人对输血的需求减少了 70% 以上。

几周前，FDA 咨询委员会会议召集了一个专家小组，讨论的不是 Casgevy 疗法的临床效果，而是脱靶编辑的问题，脱靶编辑是 CRISPR-Cas9 技术面临的一个重要障碍。但从该疗法似乎满足了专家组对脱靶编辑问题的大部分担忧。

前路依然漫长

一方面，基于 CRISPR 基因编辑技术的基因疗法去的了惊人的进展，此次获得 FDA 批准是一个真正意义上的里程碑时刻。但如何开发出常规、可扩展、安全、价格合理且负担得起的基因编辑疗法，成为下一个关键挑战。

据悉，该疗法的定价高达 220 万美元 。如此高昂的售价，如何让世界各地，尤其是非洲地区数以百万计的 镰状细胞病 （SCD）患者获益，是个值得思考的问题。

诺奖得主、CRISPR 基因编辑先驱 教授曾表示，一次性体内注射、无需体外操作和骨髓移植的基因编辑疗法，终将成为可能。

Casgevy 疗法的获批，并不是旅程的终点，而是一个期待已久的开始。

参考资料：

1.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031054

2.https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/fda-approves-casgevy-the-first-crispr-therapy-for-sickle-cell-disease/

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