导读

2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于12月9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥圆满落幕。此前，Camizestrant已经数次亮相国际大会，SERENA-1和SERENA-2研究初步证实了其在雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者中的疗效。本次SABCS大会中，SERENA-3研究进一步证实了Camizestrant在ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中优越的抗肿瘤活性。值此之际，医脉通特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授对SERENA-3研究进行深入解读，并分享口服剂型的选择性ER下调剂（SERD）相关研究的最新进展。

口服SERD渐入佳境，将成为乳腺癌内分泌治疗新选择

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%的乳腺癌患者表达为ER+1,2。在ER+乳腺癌中，雌激素可与ER结合，通过ER信号通路刺激肿瘤的生长和增殖，因此抑制雌激素合成和/或ER活性始终是内分泌治疗药物研发的主要策略3,4。

SERD是一类可以选择性结合ER的小分子化合物，可以与雌激素竞争性结合ER，降低ER表达，从而下调由ER刺激的肿瘤细胞生长、增殖5。与他莫昔芬等选择性ER调节剂（SERM）相比，SERD兼具抑制和灭活ER的双重作用，从机制上更优于SERM5。既往临床上主要应用的SERD为氟维司群，但氟维司群口服生物利用度低，只能通过肌肉注射给药，这限制了药物剂量，也降低了患者依从性5。近年来，为提高药物可及性、有效性和安全性，新一代口服SERD成为了乳腺癌内分泌治疗领域研发热点。

Camizestrant是新一代口服SERD，既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解，已在一系列临床前模型中显示出令人鼓舞的抗癌活性5,6。本次SABCS大会上，SERENA-3研究公布的数据，进一步探索了不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant对ER、细胞增殖指数（Ki-67）和孕激素受体（PR）表达的影响，展现了Camizestrant在早期ER+/HER2-乳腺癌中广阔的治疗前景。

SERENA-3数据公布，展现ER+早期乳腺癌治疗新潜力

SERENA-3研究是一项随机、开放、平行分组的术前研究，具体研究设计如下：

➤研究目的：探索不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant在绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中的生物学效应。

➤研究对象：计划手术的绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者。

➤分组方式：该研究共入组了135名患者，分为3个阶段，其中阶段1和阶段2入组患者随机接受75mg（n=30）、150mg（n=33）或300mg（n=13）的Camizestrant治疗（每日1次，持续5~7天），阶段3入组患者随机接受75mg（n=30）和150mg（n=29）的Camizestrant治疗（每日1次，持续12~15天）。

➤主要指标：评估Camizestrant治疗前后ER的免疫组织化学评分（H-SCORE）变化情况。

➤次要指标：评估Camizestrant的药代动力学参数（PK）、Camizestrant治疗前后Ki-67 H-SCORE变化情况、PR H-SCORE变化情况以及患者接受不同剂量Camizestrant治疗的安全性。

图1 SERENA-3研究设计

➤研究结果：

在肿瘤表型变化方面，Camizestrant治疗总体可使患者ER H-SCORE降低约65%，且在不同治疗剂量和治疗时间分组中无差异。不过在Ki-67 H-SCORE表达变化评估中，其在不同治疗剂量和治疗时间中的差异较大。在接受Camizestrant治疗5~7天的患者中，75mg治疗组的Ki-67 H-SCORE降低略小，约为47%，小于150mg和300mg治疗组（81%；79%）；而在治疗12~15天的患者中，75mg治疗组和150mg治疗组的Ki-67 H-SCORE均降低了约82%。

表1 H-SCORE（ER、Ki-67）

该研究中，不同阶段的PK数据与SERENA-1研究中预测的PK模型相符合，不同剂量的Camizestrant在体内暴露差异较大，75mg和150mg的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）比值为2.3，75mg和300mg的AUC比值为5.4，表明75mg治疗组药物在体内停留时间更长。

图2 不同剂量Camizestrant PK

总体而言，SERENA-3研究证明了75mg剂量的Camizestrant可最大限度实现对ER的抑制和降解，并对Ki-67存在抑制作用。

Camizestrant突出重围，初显口服SERD领域First in Class潜质

口服SERD能够克服内分泌治疗的药效学和PK局限性，然而由于缺乏竞争性生物利用度和不可接受的毒性，该领域药物的研发极具挑战5。由于口服SERD研发难度较高，目前Amcenestrant单药用于ER+/HER2-乳腺癌患者后线治疗的Ⅱ期探索性研究AMEERA-3以失败告终7。Elacestrant虽已获批ER+/HER2-乳腺癌晚期治疗适应症，但其在Ⅲ期临床研究（EMERALD研究）中单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的PFS仅为2.8个月，绝对获益仅为0.9个月8。与之相比，此前SERENA-2研究公布的数据显示，7.5mg组和150mg组Camizestrant的中位PFS分别为7.2个月和7.7个月，相较于氟维司群分别延长了3.5个月和4.0个月9。

根据目前研究进展，备受关注的口服SERD还包括Imlunestrant、D-0502和Giredestrant，不过从本次SABCS大会公布的相关数据来看，Imlunestrant在Ⅰa/Ⅰb期临床研究（EMBER研究）中单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的客观缓解率（ORR）仅为8%，临床获益率（CBR，为CR或PR或SD≥24周）为42%，低于D-0502在其Ⅰb期研究（NCT03471663）的15.7%和47.1%，以及Camizestrant在Ⅱ期临床研究（SERENA-2研究）中的15.7%~20.0%和47.3%~49.3%9–11。虽然D-0502可获得与Camizestrant相近的ORR和CBR，但其中位PFS仅为5.6个月，低于Camizestrant的7.2~7.7个月9,11。至于Giredestrant，其单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ期研究acelERA尚未达到研究主要终点，目前研究仍在进行中12。

除此之外，本次SABCS大会也更新了Ⅰ期临床研究SERENA-1研究中Camizestrant联合Capivasertib治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性数据，入组的29例患者中，48%的患者既往接受过化疗，90%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，55%的患者既往接受过氟维司群的治疗13。患者接受Camizestrant联合Capivasertib治疗的ORR达29.6%，24周时CBR为51.7%，总体耐受性良好，与此前的安全性数据一致13。

此前Capivasertib已基于CAPItello-291研究结果获FDA批准，联合氟维司群用于内分泌治疗失败的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者14。与氟维司群相比，Camizestrant在此前公布的相关研究数据中已表现出更加优越的抗肿瘤活性，因此其与Capivasertib的联合应用也备受期待。本次SERENA-1研究更新的亚族数据结果也不负众望，显示了Camizestrant联合AKT抑制剂在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中令人鼓舞的疗效，也进一步体现了Camizestrant在乳腺癌内分泌治疗中的广阔前景。

小 结

SERENA-3研究结果不仅再次证明了Camizestrant治疗ER+/HER2-乳腺癌具有良好的抗肿瘤活性，还为其在ER+/HER2-乳腺癌早期治疗的相关临床研究奠定了基础。目前Camizestrant在ER+早/晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行：

➤SERENA-4研究：预计纳入1402例患者，旨在评估Camizestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联用哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

➤SERENA-6研究：预计纳入302例患者，旨在评估Camizestrant联合CDK4/6抑制剂（哌柏西利或阿贝西利）一线治疗ESR1突变的ER+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

➤CAMBRIA-1研究：预计纳入4300例患者，旨在评估Camizestrant和标准内分泌治疗相比在延长辅助治疗ER+早期乳腺癌的疗效和安全性。

➤CAMBRIA-2研究：预计纳入5500例患者，旨在评估Camizestrant和标准内分泌治疗相比在辅助治疗ER+早期乳腺癌的疗效和安全性。

期待未来这些研究结果，能够为临床决策提供更加充分的循证医学证据，推动Camizestrant早日获批上市，实现对ER+乳腺癌从早期到晚期的全面覆盖，使更多的乳腺癌患者能够从Camizestrant治疗中获益，实现更长生存。

专家简介

王晓稼 教授

  • 博士、主任医师（二级）、博士生及博士后导师

  • 原浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

  • 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

  • 中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

  • 长三角肿瘤专科联盟副会长

  • 浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

  • 浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

  • 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委

  • 浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）

  • 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

参考文献：

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